2014年度FDA&GMP检查中国药企缺陷问题汇总分析

沁人绿茶.

2014岁末年终，是总结和反思的时候了，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查，有些中国制药企业获得了欧美药品监管机构的认可。但是也同时有中国药企被欧美药品监管机构发现缺陷和警告，现在就来汇总看一下缺陷和问题究竟在哪里。

在即将过去的2014年度，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查。这其中，有些中国制药企业以扎实稳健的质量管理工作，获得了欧美药品监管机构的认可，为自己进军国际市场奠定了扎实的基础。同时，也有中国药企，因为日常疏于管理，积累了很多痼疾，而被欧美药品监管机构发现缺陷和警告。　　岁末年终，应该是总结和反思的季节。笔者搜集信息和分析数据，希望将失败者的教训总结以分享各位制药人，以期为制药行业发展提供经验和参考。
第一部分：FDA警告信（WL）揭示的缺陷分析

被检查企业	现场检查日期	检查机构	缺陷问题描述
BeijingShunxin Meihua Bio-technical公司	20140722签发WL	FDA	拒绝接受检查。
天津中安制药	20130923-27	FDA	未能完全遵守书面的设备清洁程序，将其放行用于原料药生产，主要设备使用记录不充分。 未能对所有可能影响中间体或原料药生产和控制的变更进行充分的变更控制，评估其影响。 未能对产品偏差进行充分审核和调查。
浙江进出口有限公司	20131021-24	FDA	1. 未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。具体问题：从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。
浙江制药公司	20131021-24	FDA	1-质量部门在原料药批次销售前未能审核批生产记录。 具体问题：检查官发现你公司将未完成批记录审核的批次发运了。公司员工很清楚这种情况，但都没有采取措施去防止其发生。 2- 未能在生产操作发生时及时记录。 具体问题：在查看某设备的使用、清洁和维保日志时，发现检查之前那天的记录没有写。你们操作人员说那行留为空白是为了给上一班次补上他们做的清洁操作。 3-未能对设备进行充分的维保，使其处于适合其既定的原料药生产用途的状态。 具体问题：检查中注意到纯化水系统有一个地方有泄漏，值得注意的是前一次检查中也是这套纯化水系统被发现有类似的问题。 4-错误标识违规 具体问题：九洲公司除了违反CGMP外，还向美国发运了错误标识的原料药。
华润三九公司	20140919 签发WL。	FDA	每批产品在放行前，没有进行恰当的实验室分析以确定是否满足标准，包括每种原料药的规格和剂量。 你公司没有建立足够的实验室控制规程，以确保原辅料、包材、中间产品和成品被恰当的分析。 你公司没有建立足够的书面规程来管理稳定性试验，不能评估产品稳定性、储存条件和失效日期。

         说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是警告信是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。本统计数据只包括中国大陆地区。
第二部分：EU GMP不符合报告揭示的缺陷分析

被检查企业	现场检查日期	检查机构	缺陷问题描述
苏州四药公司	20131113	Norwegian Medicines Agency	检查发现3个关键缺陷和4个主要缺陷。关键缺陷在质量管理方面有2个，在工艺设备维护和清洁方法有一个缺陷。主要缺陷主要在如下领域：质量管理(1), 建筑和设施 (1), 实验室控制(1) 和变更控制(1). 基于关键缺陷和主要缺陷的综合考虑，认为风险很大。
河北东风制药	20140707	罗马尼亚 药监局	检查共发现26个缺陷，其中6个被判定为主要缺陷： 1. 未完全实施质量保证体系 2. 关于文件管理问题 3. 与物料管理和合格供应商确认的偏差 4. 生产区域污染风险 5. 检测样品污染和交叉污染风险 6.QC化验室的数据记录和数据完整性不符合要求
福建南方制药公司	20140906	意大利 药监局	不符合项：总共发现27个缺陷，其中2个对患者有风险，因此被作为关键缺陷，与QC系统和合理的计算机化系统有关，包括数据完整性问题。另外，在厂房和设施、文件记录和化验室控制方面发现3个主要缺陷。以下为关键缺陷和主要缺陷是总结： 关键1-检查团试图在对文件评审过程中确认一些法规信息，结果发现基本GMP和法规要求，例如数据完整缺失，结合数据管理不充分、变更控制系统、供应商确认、化验室以及提交数据的准确性，由于QA体系和法规部门的不力而未能充分实施/考虑， 关键2-严重违反GMP，未能在QC设施内实施合理的计算机化系统，可能会导致/可能已导致伪造数据。无法确认批准原料和最终API的决定是否基于有效和准确的数据， 主要缺陷1-在车间B-03，用于进行初次精制的房间被发现不适合于其用途，具有潜在污染风险， 主要缺陷2-发现QA未能充分控制/保证与质量相关的文件记录发放， 主要缺陷3-公司的无水紫杉萜生产工艺C要求对单批进行混合。由于设备产能不够，需要在混合前将一个单批分为两个批次。在最终精制步骤中进行的生产操作为四次结晶，然后干燥。在混合前单批没有检测，这种方式可能会导致单批中OOS结果被掩盖。剩下的22个缺陷也是与质量管理、建筑和设施、工艺设备、文件和记录、QC、验证、拒收和重复使用物料有关的其它问题。
台山市化学制药公司	20140918	法国 药监局	不符合项：总共发现24个缺陷，包括6个主要缺陷。 1-质量管理体系缺陷（工艺验证数据审核、文件记录、产品质量审核）， 2-QC原始电子数据安全性不充分（没有权限限制、没有数据删除限制、没有审计追踪、追溯和存档）， 3-QC部门不能适当执行和管理HPLC检测（例如，没有关于分析程序偏差的文件记录和论述、没有发现检测错误， 4-环孢素生产区域发现多项污染风险（例如，对清洁设备出口没有保护、“可用于生产”状态的设备在脏的情况下存贮数月、最终步骤开放部分暴露在肮脏环境下）， 5-环孢素批尾料混合没有足够的可追溯性，验证的样品不具有代表性和可追溯性， 6-设备和区域确认不当（例如，发酵仓库、环孢素菌种中心和环孢素菌冷藏中心的自动温控仪没有确认）。
浙江普洛康裕生物制药	20141029	德国Lower Saxony贸易和工业检查局	检查发现一个关键缺陷和几个一般缺陷，无重要缺陷。 关键缺陷在QC实验室检查中发现。这个公司没有验证和GMP相关的计算机系统。2批次关于Colistin Sulfate分析记录被证明是编造的。 从以前的批次中拷贝HPLC图谱并重新命名。几个一起运行没有记录在设备日志中。这些数据的本质最后不能说清。单个工作站和中央数据处理期都没有进行足够的保护。从工作站到服务器的数据转移显示是不完整的。没有采用审计追踪和一致性审核来确保数据的误用。

        说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是GMP不符合报告是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。本统计数据只包括中国大陆地区。
汇总分析
        从上述问题，可以看出中国制药企业还有很多工作要做，还有很多需要完善的地方。综合分析，可以看出中国制药企业缺陷问题集中于如下领域：
第一、企业高层不重视，不能提供足够资源。例如这句九洲被发现问题中就体现，质量部门明明知道质量管理的程序，但是由于人力资源不足，不能对产品质量进行足够控制。
第二、计算机系统控制不足。随着FDA不断强化21CFR11法规，以及欧盟检查团队对计算机验证要求的提高，以后这个问题也是被检查的主要问题。
第三、数据不完整。这个问题既可能发生在QC领域，也可能发生在生产领域。需要中国制药花费大力气去整改。
第四、设备维护和清洁工作要持续关注。在欧盟GMP条款中，对于设备的预防性维护，要求是很高的。如果检查组发现设备维护不利，很容易开始怀疑产品质量是否有把握。
作者：zhulikou431

彩虹

借鉴学习{:soso_e163:}

道路漫长黑暗

学习，这个431确实是个大牛啊

孙艳红

它山之石可以攻玉，引起注意

syhorchid

谢谢分享

hanhan

谢谢分享！

rose1977

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sts3080

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云水风度

谢谢分享！

愚公想改行

就这么多？再多发布点就更好啦！

一沙一叶

很有借鉴  

fruutuun

2014岁末年终，是总结和反思的时候了，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查，有些中国制药企业获得了欧美药品监管机构的认可。但是也同时有中国药企被欧美药品监管机构发现缺陷和警告，现在就来汇总看一下缺陷和问题究竟在哪里。

中国药企缺陷问题汇总分析

在即将过去的2014年度，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查。这其中，有些中国制药企业以扎实稳健的质量管理工作，获得了欧美药品监管机构的认可，为自己进军国际市场奠定了扎实的基础。同时，也有中国药企，因为日常疏于管理，积累了很多痼疾，而被欧美药品监管机构发现缺陷和警告。

岁末年终，应该是总结和反思的季节。笔者搜集信息和分析数据，希望将失败者的教训总结以分享各位制药人，以期为制药行业发展提供经验和参考。

第一部分：FDA警告信（WL）揭示的缺陷分析

说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是警告信是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。本统计数据只包括中国大陆地区。

第二部分：EU GMP不符合报告揭示的缺陷分析

说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是GMP不符合报告是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。本统计数据只包括中国大陆地区。

汇总分析

从上述问题，可以看出中国制药企业还有很多工作要做，还有很多需要完善的地方。综合分析，可以看出中国制药企业缺陷问题集中于如下领域：

第一、企业高层不重视，不能提供足够资源。例如这句九洲被发现问题中就体现，质量部门明明知道质量管理的程序，但是由于人力资源不足，不能对产品质量进行足够控制。

第二、计算机系统控制不足。随着FDA不断强化21CFR11法规，以及欧盟检查团队对计算机验证要求的提高，以后这个问题也是被检查的主要问题。

第三、数据不完整。这个问题既可能发生在QC领域，也可能发生在生产领域。需要中国制药花费大力气去整改。

第四、设备维护和清洁工作要持续关注。在欧盟GMP条款中，对于设备的预防性维护，要求是很高的。如果检查组发现设备维护不利，很容易开始怀疑产品质量是否有把握。

zhangok

不错的资料！

tian200100

谢谢分享 扩展下眼界～

81013021@qq.com

准备过FDA，可以学习一下

曹小芬爱疯叮

谢楼主分享这么好的东西给我们额。。

Ryan15

谢谢分享，谢谢分享

yanlk3485

其实很多问题是多可避免的。

andyouandme

楼主写的真好啊，楼主文采不错

沁人绿茶.

andyouandme 发表于 2014-11-30 20:27
楼主写的真好啊，楼主文采不错

看清楚不是楼主写的，要赞就赞作者把