FDA的发展与新药开发（1）

茱萸

FDA的发展与新药开发（1）：从时间线看FDA前世今生
　　
      欧洲自圣经时代起，就对食物的生产与保存，动物屠宰和储存实行监管。13世纪早期，在面包中添加豆类或其他成分是很常见的造假行为，这种“流行”促使英王约翰颁布面包和麦酒法令以禁止在面包制作中地掺假行为，同时也将啤酒的质量和售价纳入监管。这一法案一直沿用至19世纪。


　　美国食品和药品管理局（FDA）所承担的责任和任务可以追溯到几个世纪以前的殖民地时期。殖民者踏上美洲大陆，带来欧洲国家的文化和传统，试图在美国这个新国家建立新规则：食物该如何保存、怎样加工，药物和化妆品该怎样被管理等等。与美国其他政府机构类似，FDA的建立是从不起眼的一些小职责开始，不断发展壮大成为美国政府最大的监管机构之一。FDA的职责范围很广泛：负责人与动物食品安全，人和动物使用的药物，医疗设备和家庭护理设备，医院临床诊疗设备，化妆品的安全。


　　1820年，11位美国医生撰写了第一部美国药典，这是美国历史上第一次标准化使用药物的典籍。1848年，为防止进口的药品掺假，政府出台了进口药品法案。1862年总统林肯任命化学家Charles M. Wetherill为新建的美国农业部首席化学家，他的实验室专注研究食品安全、土壤和农业作物安全域纯度。新建的农业部是早期的美国化学署也是FDA的前身。


　　1883年Harvey W. Wiley博士成为化学署的首席化学家，他加大了化学署对食品造假的研究力度。在1883年至1906年间Wiley博士通过推动立法，向食品和药品造假行为宣战。这个时期进口茶叶法案通过，该法案要求海关检查所有进入美国的茶叶。Wiley博士被称为“纯净食品药品法案”之父。在Wiley博士带领下建立了食品标准委员会，各州将这些标准细化在食品条例中。这期间还通过生物药品法案来保证预防和治疗疾病的疫苗和生物制品的安全性。国会拨款支助研究化学防腐剂、色素对人体健康的影响。Wiley博士推行的研究引起美国民众对食品造假的广泛关注，公众要求通过一项联邦食品药品法案的呼声日渐强烈。


　　事情出现转折出现在一本书的出版。1906年2月27日，Upton Sinclair的屠场出版。为写这本书，Sinclair在芝加哥的大型屠屠宰场工作了大半年，将在屠宰场的所见所闻写出来，书中暴露了当时美国肉类加工业的恶劣环境和有毒染料、防腐剂的滥用，出版后震惊全美国。最著名的情节是时任总统罗斯福在一边吃早餐一边读这本书，吓得把正在咀嚼的肉一口吐出，接着将盘子连同剩下的香肠扔出窗外。这本书引起的巨大舆论压力迫使美国国会通过了纯净食品和药品法和肉类制品监督法。FDA从早年间的弱小机构脱胎换骨，获得监管权力。


　　1924和1937之间，化学署的机构设置变更，司法管辖重组。FDA建议彻底修订已过时的1906年食品和药品法。从第一项议案提交给参议院开始，开始了一场为期五年的立法拉锯战。化学署后来被分为化学和土壤局，食品、药品和农药管理局。非监管权归于化学和土壤局，监管职能归于食品、药品和农药管理局，也就是后来简称为食品和药品管理局。


　　在当时的美国，药品销售不受任何监管，只需派发广告药品就可随意生产、销售。


　　1936年的冬天，总统罗斯福总统的小儿子小富兰克林-罗斯福身患链球菌引起的败血症，那时的医药条件对这种疾病毫无办法，但医生用一种磺胺制剂给他治疗后效果很好，随即痊愈。在这种磺胺制剂基础上，田纳西州一家小公司研制出了一种磺胺类药物，为了便于孩子服用，该药被制成甜甜的糖浆，是把药物溶解在了乙二醇二乙酯(一种有毒的抗冷冻溶剂)中，报纸广泛刊登了这种糖浆的广告，在美国南部以“磺胺万灵药”的名称广泛销售，但对溶剂和糖浆的毒性没有作任何检测。几星期内田纳西州就有107人死亡，其中多数是儿童。这一事件受到美国社会广泛关注，但没有适用法律对这家公司负责人定罪，在舆论的压力下，美国国会和总统于1938年6月15日批准了联邦食品、药品和化妆品法， 规定药品在出售前必须进行检验，安全性得到保证后方可出售。该法案把FDA管理范围扩大至化妆品和医疗器械；要求新药上市前需证明其安全性，对于有毒性药物，要测试安全耐受性限度；授权对工厂进行现场核查，开创了药品监管的新时代。另外还授权联邦贸易委员会参与监督与FDA监管的产品有关的广告。


　　1960年开始公众对食品色素安全性怀疑引起广泛争论，所有颜色添加剂安全性都被怀疑。在舆论压力下美国国会制定修正案，要求制造商建立色素安全应用评价体系，保证添加到食品药品和化妆品中色素的安全性。同时，禁止使用致癌色素添加剂被扩展到动物产品，并且FDA有权在产品标签上附加警告标志。


　　二十世纪六十年代发生的一件惨剧让FDA确立权威。当时有一种镇静药物用于孕吐效果很好，后来发现沙利度胺，又名反应停（Thalidomide）在欧洲造成超过5000个出生缺陷和肢体畸形的新生儿，这些母亲都服用了反应停。当反应停申请在美国上市时FDA官员Frances Kelsey博士对其安全性严重怀疑，没有批准该药在美上市使美国市场免于危害。新闻报道后，唤起公众对更强有力的药品监管的支持，也为FDA树立权威。这一事件促使美国国会通过Kefauver-Harris药品修正案，要求药品制造商必须向FDA证明所生产的药物安全、有效才能上市。为了符合新法案，药品制造商需要科学的方法，设计两个临床对照组进行试验。制药厂商还必须遵循良好生产规范和质量监控，通过这些程序后药物才能进入市场。


　　从今天看来，1962年实施的Kefauver-Harris药品修正案是FDA历史上里程碑。这一法规后来被世界各国药物监管部门借鉴，并成为“以科学为基础决策药物上市的黄金标准”。相信这一药品修正案，挽救了无数的生命。


　　1982年美国市场上最畅销的镇痛剂泰诺胶囊在商店货架上被人为注入氰化物，这一事件导致7人死亡。泰诺的生产商美国强生公司快速做出反应，召回价值1.25亿美元的3500万瓶泰诺速效胶囊，并尽全力调查此次事件。但直到今天，凶手依然逍遥法外没有人知道是谁干的。随后，FDA颁布了防篡改包装法规，和1983年的联邦反篡改法案一起通过，规定药物包装要保证流通环节安全性。


　　上世纪90年代，FDA将类固醇划分为受管控药物。要求药品生产商要在药物和食品标签上要标示出营养成分。从那时起“低脂肪”、“低糖”之类健康术语开始流行，成为健康时尚。


　　同时代，FDA重要的一项审批规定诞生：对治疗危及生命的药物FDA可进行加速药物审批。随后FDA建立了三个特别审批通道:快速通道（Fast Track）、优先审评（Priority Review）、加速批准（Accelerated Approval）。例如，美国Idenix制药公司的慢性丙型肝炎（HCV）治疗药物IDX719于2012年8月前后获FDA授予的快速通道地位。意味着该公司可动态提交其新药申请，即FDA在收到申请文件时即开始审评药物，而不是等到全部申请材料都提交后才开始审评程序。2012年被批准的药物中，有多种药物获得了特别审批通道地位，例如，治疗罕见病的创新药Kalydeco获得“优先审评”孤儿药地位；适用于已经接受过至少两种药物治疗但是病情尚无好转的多发性骨髓瘤患者的Kyprolis获得“加速批准”；用于治疗晚期肠癌的Stivarga获得了“快速通道”地位，几个月后就获得批准用于治疗晚期结肠癌，2012年至少有10种药物获得了快速通道地位。这三个特殊通道的设置加速了亟需药物的审批速度。


　　2012年FDA通过的安全与创新法案其中重要部分是FDA授予新药或疗法“突破性疗法认定”。定义为“预期，单独或与一种或多种药物联合使用，治疗严重或威胁生命的疾病，并且前期临床数据显示，相比现有治疗方法，在一个或多个临床终点有极大改善。如早期临床试验显示有很好疗效。突破性疗法认定具有FDA所有快速审评通道的特征，同时FDA会更深入参与药物研发过程。突破性疗法认定不同于加速批准和优先审评，如一个药物如达到要求，也可被同时授予这些资格。2013年有3 种新药取得了突破性疗法通道审批，分别是:Gilotrif获得批准成为晚期非小细胞肺癌一线治疗药物;Imbruvica 用于治疗细胞淋巴瘤;Sovaldi是首个口服治愈丙型肝炎的药物，被评为2013年度最重要的新药。Sovaldi于2013年12月上市，上市6个月就创造销售额57亿美元的纪录。值得一提的是，Sovaldi实行差别定价，在美国1000美元/片，一个疗程花费84000美元。但在印度和全球丙肝发病率最高的埃及，售价仅有美国的1/10，一个疗程只需要900美元。Sovaldi的生产商是美国著名生物医药公司吉利德科学，该公司也是世界上最大的艾滋病药物公司。84000美元的天价在美国也招致保险公司、议员和医疗专家、病人团体的抗议。但美国是世界上唯一由制药公司自主定价的药物市场，吉利德称当初花110亿买下Sovaldi并在后续临床研究中持续投入；能够治愈丙肝患者，免于肝移植就已经节省了巨额费用所以拒不降价。


　　以上这些特别审批通道的设立，让FDA在严格监管同时留有一定灵活度，特别对于那些治疗威胁生命的严重疾病，FDA在审批程序上给予极大的关注度，和药厂通力合作为新药尽快上市开辟特别通道。


　　2013 年美国FDA 共批准27 个新药，新药批准数量较2012 年39 个有所下降，与近10 年来的年均批准新药数量持平; 9 个一类新药、9 个孤儿药获得批准;3个新药通过创新以突破性疗法通道获得批准;新药研发重点领域集中在抗肿瘤药、抗微生物药、血液系统用药。


　　回看我们国家的药物审批现状，2013年CFDA 药品审评中心受理注册申请7529个完成4491个，相差3038个集中在化药，未完成率40%，即申报的药物中40%都还在排队中。以申请仿制药即ANDA为例，需要排队39个月。


　　FDA也并非万能，为防止香烟在年轻人群中泛滥，1995年FDA把香烟视作药物输送装置，纳入监管范围。在烟草利益团体不断游说下，FDA不敌烟草业。在2000年美国最高法院裁定，FDA没有权力将烟草作为药物监管。

备注：本文是an小安（@an小安，新药研发，制药产业观察）的原创稿件，转载请注明作者

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