【原创】cGMP迎检心得

巴西木

     近日帮朋友的非无菌API原料药工厂做QC实验室的审计迎审工作，和朋友们分享下个人心得。
    我负责QC实验室体系的迎审工作。审计人员是2名正宗的美国男人，岁数在40-50岁左右，有数百次的FDA的cGMP审计经验。审计时间4天，按照cGMP的六大体系：质量系统、设施和设备、物料、生产、包装和贴标签、实验室控制进行审计。
    第一天，开首次会议，双方互相说明情况，审计方介绍了按6大体系进行审计和日程安排，约定好第2天生产一批非无菌原料药。
    首次会议结束，2名审计员就到原料库房看关键物料。从物料的供应审计和进场是否更换包装，外什么采用这种外包装，如何取样检测？有无取样记录、防虫鼠制度和记录及为什么这样做，一一提问。并问如果有10件API原料，要取几件？我回答说要取5件，我的同事提醒我应该取10件。我回答完，也没有从表情上看出检查员的态度。从原料库出来后，就看原料的取样间。因为取样间自己都知道确实不符合要求，2名审计员的疑问自然也就多了。
    被审计API原辅料用到了纯化水，需要检测微生物限度。纯化水的微生物检测，成了这次检查的重灾区。我们平时取样使用1000ml的磨口的细口的玻璃试剂瓶取样，经过灭菌后，重复使用。2名检察员认为即使经过灭菌也有被污染的风险，建议使用一次性的合适容器。检查纯化水的检验记录，要求提供检验数据的趋势图。因为平时对微生物的检测数据做得较少，数据处理的不太合适，2名审计人员怀疑我们的纯化水微生物数据是假的！检查水系统的流程图，因为没有在使用点至储罐形成循环，也被检查员不相信纯化水的监控和使用存在污染和死水现象。因为没有对纯化水的检验数据进行趋势进行趋势分析，文件里也没有制定警戒线和行动限，检查员认为不妥。
     对物料系统检查的最为认真，为了证实我们说的和记录的是可信的，1名审计员数次不打招呼到现场查看！供应商的审计的记录被认为存在缺陷。
     第二天生产原料药时，2名审计人员就一个工序一个工序的跟踪，有时候提问现场人员，有时候只看不问但在本子上做记录。当有中间过程样品取样检测时，审计员对取样记录和检验结果查看并记录。2名审计人员按照分工进行审计。
      第三天下午我在QC实验室接待了一名审计1人员对QC实验室控制内容的审计。先是提供QC实验室的仪器设备年度验证|确认计划，接着要仪器的维保制度和记录，在OOS文件上，花了很多时间，制定的OOS流程给他解释的不太满意。分析方法验证规程文件和验证方案和报告被要求提供。此时，我们已经完成了产品的液相检测。这名审计员就到了液相室，先是问电脑有没有设置密码，然后就让化验员试剂操作打开电脑，调出图谱看，并在本子上进行了记录。然后问HPLC从购买到现在的维保日志，我们没有做，确实也没有进行过大修，和他解释气相才使用了一年多，没有发生过故障，今后会建立维保台账。我们的仪器使用和维护记录是写在一起的，审计员建议分别作。在看我们的检验记录时，我们为了省事，审计成了对合格、不合格进行打钩的形式，审核员说应该如实记录内容，这种方式不可以。查看了使用的对照品和对照品的使用记录。
    第四天，审核QC的文件、原料和成品检验记录、分析方法验证方案和报告，稳定性方案和报告。另外一名审计员到QC实验室现场查看生产的产品的检验状态，取样记录和留样记录，并对1瓶进行了拍照取证。接着是看检验剩余样品的处置文件和记录。在留样室，查看了留样，问如何做留样观察并看了留样观察记录，为什么要留样？留样时间是怎么样制定的。看完2015年的留样台账后，还要看2014年的留样记录，因为没有打印出来，就如实说只有电子版的。审计员对OOS的实例看完后，觉得不满意，就一直问，我的解释他不太认可。在看分析方验证时，提出系统适用性试验做的不合适，我俩交流了一阵子，我觉得他说的有道理，就认同他的观点。
     我在QC岗位上工作了21年，对FDA的CGMP检查内容还算熟悉，偶尔能用英语直接回答他的问题，对他们的提出的建议能较快的回应和认可所以2名检查员觉得QC实验室做的可以。QC实验室控制其实存在很多缺陷的，因为检查时间短，检查员没有时间检查到，其实也是一种遗憾，失去了学习和提高的机会。
    在末次会议上，2名审计人员对检查中存在的问题简明扼要地进行了汇总。提到对CGMP的理解应加强，防止污染和交叉污染是CGMP的核心内容，文件和操作执行应一致，数据的真实性、取样间和微生物检测室存在的问题，等回到美国后将这次的审计情况汇总后反馈给我们，我们整改后，2名检察员还要回来合适评估整改情况。
    2名审计人员非常专业、非常敬业，按照检查表逐项检查，当有疑问时会突然去现场核实。如果平时我们的准备工作做的不好，光靠临时抱佛脚肯定会不行的。通过和审计人员一问一答或者进行解释沟通，也能学到一些东西的。另外，如果学习一些常用的英语口语和专业术语，和审计人员沟通会更容易，老美大多很幽默的。
     保持自信和微笑，会让自己放松些，如果没有做，只要是不是重大和主要缺陷，可以如实回答，老美也讲持续改进和提高的。
     能通过审计固然重要，对自己负责的QC实验室控制体系客观上存在哪些不足需要改进和提高，才是最重要的！
     台上一分钟台下十年功。QC控制体系绝对不是靠几个月的临时突击建成的，随着FDA对中国药企检查力度的加大，需要我们做好日常工作，才不怕它是飞检和例行检查和认证检查。
     因为个人QC水平有限，有的地方难免有不妥之处，请朋友们帮助指出，帮助我提高。仅供朋友们参考。
     作者：巴西木
     写于20150405 22时

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一沙一叶

“如果没有做，只要是不是重大和主要缺陷，可以如实回答，老美也讲持续改进和提高的。”

非常支持

幻影

“2名检察员认为即使经过灭菌也有被污染的风险，建议使用一次性的合适容器。”这个理解不了。。

QQS流程应为OOS流程
道应为到
势力应为事例

aflyfish

楼主用英语去回答这个习惯不好。

孙艳红

幻影 发表于 2015-4-5 23:23
“2名检察员认为即使经过灭菌也有被污染的风险，建议使用一次性的合适容器。”这个理解不了。。

QQS流程 ...

“2名检察员认为即使经过灭菌也有被污染的风险，建议使用一次性的合适容器。”同样理解不了。这个没和老外交流吗？风险在哪里？

一沙一叶

意林枫 发表于 2015-4-5 23:41
“2名检察员认为即使经过灭菌也有被污染的风险，建议使用一次性的合适容器。”同样理解不了。这个没和老外 ...

应该是清洗不干净的问题，不是微生物的问题

Jason

几乎有~75% 的时间在实验室，还好没有冷面杀手Peter 在，不然追根就底的又是数据真实性的问题出现，就不好了！

彩虹

总结的很好，学习了。

zhengxiaorong

文件里也没有制定警戒线和行动限，老美对这些预防性限定很是上心。他们对防微杜渐比我们认识的透彻，比我们做的要好！

zyx1001880

同感 CFDA在细节上要求很多，经我们国内GMP更深层，不是一般的做到就不管结果了，提醒我们要做的到时候细致，到位防止污染。

蓝色星期六

“QC实验室的仪器设备年度验证|确认计划”
请问指的是QC实验室分析仪器、微生物实验室空调、灭菌柜等设备的再确认工作吗？HPLC，GC等仪器是进行再确认还是按照计量检定规程进行检定呢？

愚公想改行

祝贺了！兄弟！

道路漫长黑暗

谢谢分享，审计用的检查表有吗

葛布呢里

aflyfish 发表于 2015-4-5 23:27
楼主用英语去回答这个习惯不好。

在有把握和语言没有问题的情况下未尝不可，直接沟通有直接沟通的好处。语言是沟通的润滑剂，负责人能用英语直接沟通其实帮助很大。当然不好把此当成口语练习课。

aflyfish

葛布呢里 发表于 2015-4-6 10:29
在有把握和语言没有问题的情况下未尝不可，直接沟通有直接沟通的好处。语言是沟通的润滑剂，负责人能用英 ...

当然如果英语很有把握可以，对个人而言是好的，但是对于整个公司而言是不好的，因为其他人的英语就不一定好了，压根儿不知道他们在说些什么，负责人不是所有细节都清楚，万一回答错了，别人不知道，也不知道需要为其准备些什么，而且还少了些灵活性。

PS：我们经常接受了多次FDA、欧盟等检查，从经验来看，个人觉得，除非检察官要求你用英语回答，否则还是用中文回答吧，让翻译去翻译吧，否则说不定什么时候就引起麻烦。

wangjiguoqu119

很好的经验，多谢分享，学习了。

葛布呢里

aflyfish 发表于 2015-4-6 10:39
当然如果英语很有把握可以，对个人而言是好的，但是对于整个公司而言是不好的，因为其他人的英语就不一定 ...

有道理，可能要根据企业实际情况来，要保持整体一致。我们去的大多数CMO都可以由主要的被审人以英语直接和国外审计官交流，虽然英语也不是百分之百自如。其他人或者用英语，或者由主被审人转述。我本人会更担心翻译过程丢失或出错的信息…

aflyfish

葛布呢里 发表于 2015-4-6 11:29
有道理，可能要根据企业实际情况来，要保持整体一致。我们去的大多数CMO都可以由主要的被审人以英语直接和 ...

那就看你们的翻译够不够专业了。

syhorchid

总结的比较到位

沁人绿茶.

一沙一叶 发表于 2015-4-6 00:05
应该是清洗不干净的问题，不是微生物的问题

确实存在这个问题。样品如不是水，没清洁干净，瓶内经常有烧烤的痕迹