原创：为什么建议取消化药三类“国外已上市国内未上市”

蒲公英

本文为网络大咖“刀大杀人多”原创，授权发布，转载请注明作者和蒲公英制药论坛

    三类的最大“亮点”就是政策宠溺，国外批准国内还没批的药品，可以仅做“PK + 100对验证性临床”，非临床和临床资料一定程度上可以用文献替代。这让仿制国外上市品变得简单，有利于我国山寨国外的新药。


    这个政策宠溺在“缺医少药”时期是利大于弊的，当时有药吃就不错了，哪还能追求质量? 当时谈质量就是“无粟，何不食肉糜”。但时至今日中国研发能力已经大幅度提高，希望药物创新走出国门的今天，这样的政策宠溺还需要么? 还恰当么?


    看看日本，不管你美国欧洲是不是批准了一个药，只要是日本还没批的，去日本注册时都得按照创新药的完整要求来注册，不会因为国外批了就放宽要求。


“国外已上市国内未上市”就放宽松要求的话，存在这几大弊情：


第一，谁是“国外”? 我们比较相信ICH成员国，不太相信印度韩国西班牙新加坡之类，但法规上不能这么歧视的写。话说回来，今时今日药品审评也没那么把欧美日当回事，强调“同时还要满足中国的要求”，不认为自己比其他国家矮一头；此外，药监也不断强调人种差异。那么，凭什么国外批准的药在中国仿制或进口就要放宽要求?


第二，遏制行业的创新能力。有人说，国内能够带领团队从IND到NDA打通关的牛人，不超过五位。这话我赞成，但是为什么会这样? 因为大家没机会练手。如果“国外已上市国内未上市”不再给予政策宠溺，一律按创新药的要求开发和审评，很快中国就会成长起一批有能力打通关的牛人，牛人多了才有足够人才资源把中国创新做出国门。


第三，不自信的进口门槛。与三类化药相对应的，是进口药原则上须国外批准才能申请“注册”临床（注册临床是个没有法律依据的伪命题），就算国际多中心临床也需要在他国进入临床II期后才能申请。这样的系列政策宠溺/壁垒看似在保护娇弱的本土制药花骨朵，其实直接造成的两个恶劣后果是：① 国内制药行业得不到锻炼，关在温室里自己玩，一直不知道真正的创新药该怎么做，只会仿、抢仿、类仿、改仿；② 审评审批的行政人员也得不到锻炼，接触不了几个真正的创新药。见识少了自然会谨慎和教条，唯恐哪里要求得不够。如果每年有百八十个真正按创新药审评的申请给药监练手，三两年下来足矣支持药监审评审批提升一个台阶，也能通过监管实践指导到底该如何制定法规来正确服务（注意是服务，不是指导）创新药的开发。
刀大杀人多，喜欢工笔画，都是原创，先附上两幅，供大家点评：


蒲公英点评：
  无独有偶，同在今天，蒲公英论坛小妖也发布了一篇类似文章《建议取消化药3类注册》，上下两篇，连在一起看，获取更有收获
  
  据说药品注册管理办法将大破大立，推倒重来地进行修改。既然如此，小妖在火车上跟自己玩了一个头脑风暴。也许……我们可以取消3类了。

从外企角度
    这里说的外企是指有产品在境外上市的企业。如果该公司在境外有上市产品，他肯定希望中国取消3类注册，因为这为境内仿制药企业提供了便利。可以减免临床，有的只做BE。
    根据目前的法规，外企为了保障自身利益，与其让境内企业抢仿占据国内市场，不如他们自己来上市销售，因为无论他们是否在国内上市，境内企业都可以进行3类仿制，少做甚至不做临床。但如果在境内上市，拥有国内标准，那么更便宜了国内仿制药企业，国内企业可以直接按6类，彻底省时省力省钱。于是乎他们有自己的策略。他们将自己已经在国外上市的产品，部分引入境内，也就是只将制剂引入到境内上市和生产，而将API依然保留在境外，采取进口注册方式引进，和境外的合作伙伴或者分公司进行独家销售合作，来避免API和制剂均在国内有标准，降低境内企业仿制门槛，迫使境内企业仿制按3+6进行，延长仿制品申报时间，研发成本，延迟抢占市场低价竞争。这对于外企来说，也是无奈之举，毕竟原料药和制剂分开引进增加了额外的成本，很多产品也只是在境内分包装而已。如果取消3类注册，外企也就不用担心境内仿制低门槛的问题，小妖猜测很多外企会积极要求取消3类注册。只按境内新药和仿制分类。境内企业如果要仿制境外已上市产品，在境内需要按1类新药申报。

从境内企业角度
    拥有新药研发实力的企业，如果真的拥有研发1类新药的实力，如果3类取消，也就是说在境内想做第一家，不管国外有没有上市，只要境内没上市，他都要花大价钱和时间成本进行临床研究。这样的代价和成本会让他们真正去研发1类新药，不做中国第一而做世界第一。
对于无力进行原研药研发的企业，取消3类，他们也许希望开放6类申报的范围。只要在境内上市，他们都可以按6类仿制，不管是进口还是境内生产，不管有没有国内药品标准。这样成本更低了。

从行业发展角度
    3类取消，只按新药、仿制区分，会增加企业仿制成本，但提高新药含金量。有实力的企业会将目光放得更为长远。
    取消3类注册，可能导致进口原研药上市后，国内企业争相按6类仿制，直接冲击原研药在国内的市场，痛击药价。那么外企会放弃中国市场吗？应该还好，毕竟中国市场还是很大的，而且到时候他们也会抓住国内企业按6类仿制的把柄，质疑仿制药的药效质量，他们依然可以凭借原研概念高居市场尖端。
    国内企业如果按1类新药申报上市后，被国内其他企业迅速仿制怎么办？别忘了新药保护嘛。我们祖国不是一直很强调专利保护、估计创新、保护新药……新药监测期之类的，应该进一步发挥作用。

从消费市场角度
    现在的3类制度真的能体现出“一致性”吗？凭什么在境外上市做过临床的，国内仿制的可以减免？如果你说人种之间差异不大，那么我们何必要建立国际化的多中心临床呢？你说人种之间有差异，那么就更应该在国内进行临床研究了。不管你在国外怎么样，你只要在中国境内销售，你就该按中国的规矩，按中国患者的情况进行临床研究，这样的研究才更符合临床实际需求，对患者来说才更可能是“有效”制剂。
    取消3类，只要首家在国内上市就需要按新药申报，全面进行临床研究，这样至少确保该品种是对境内人群安全有效的。这样才是对消费者负责的态度。

从愤青的角度
    祖国在发展，在进步，我们屹立世界民族之林，那么我们应该是平等的。为什么国外已上市产品，我们就可以认为它是安全的呢？因为它在国外，被所谓的“发达国家”批准了，我们就认为它是安全的，是不是我们自己妄自菲薄，自己要低人一头了？何况这里指的“国外”
    都是“发达国家”嘛？即便是欧盟国家，就没有制药工业比我们落后的？他们评估过的东西就比我们好？

    综上所述，小妖建议取消化药申报注册3类，开放6类申报范围，仅进行已上市、未上市也就是仿制药、新药的大分类，同时加强新药保护政策，加快审评速度降低研发企业无谓的时间成本。即便过程中会有缺乏研发实力的企业无力承担时间成本，但从长远看来有助于整个行业的整合和推动。所以……取消3类算了。

  

北重楼

了解一下！不错的想法

syhorchid

加快新药审评速度

julia朱玉姣

有道理，不过试图站在监管部门的角度来看一下这个问题吧：

中国的药品监管体系是参照美国的体系比较多，在较早期这确是一个快速安全的方式批准‘新药”，我们可以从经济和审评标准两个方面来看一下
1. 要修改注册分类，固然会促进中国原创药发展，但是中国人吃药的水平到底在哪个层次了？如果我们自认还是在发展中国家的层次，有谁敢站起来说我拿着中国的工资能吃得起美国价格的药？虽然个人并不赞成印度的强盗式强仿，但摸摸自己的钱包，我如果是得了癌症，我也不敢说一定不去吃印度的药啊。
你们能把美国人均的用药费用和中国的人均用药费用统计数据拿出来看一看么？

2. 三类批准时审批的宽严程度问题，这应该不仅仅是三类才存在的问题吧，我们的药品审评水平有等提高是大家都认同的，不会是专门针对这个三类的特殊的审评标准。至于资料依据问题，应该是促进按既定的审评标准来严格审评，如果无法提供所需的资料，哪怕全世界（除了原创公司）都无法获得，除非做了公众风险评估，否则还是不能批准。

如果确实有公司可以提供很科学的支持资料，为什么不可以在一定条件下批准呢？混水摸鱼的，直接拒掉好了，不要浪费纳税人的钱。

大呆子

原来重新发了一个帖，我在那个帖中已回复：

1、取消三类新药直接按仿制是缺乏科学依据的：因为同一药品对不同的地区、不同的人种、不同的生活习惯等是不能完全一致的，某种药物，同一病症，对甲对的患者有效，对乙地的患者并不一定有效这是公认的，就象南方人怕上火，但北方人上火就没那么敏感一样。某些疾病，不同人种发病率不一样，少数病种甚至发病机理也不完全一致，所以，不进行三期临床风险是非常大的。

2、小夭同学提出“现在的3类制度真的能体现出“一致性”吗？”正因为三类新药要做三期临床，他是建立在国外一期二期研究的基础上来进行验证药品对本地区患者相应疾病安全性、有效性的验证，所以一致性对于三类新药并不是那么重要。

   一致性是对国内已上市或销售的产品（包括在国内上市的进口药品）仿制要求，因为被仿制的药品已经完成对本地患者的安全性与有效性是的验证，仿制者要想在不做三期临床即上市，就必须与被仿制药保持一致，否则，你必须列举其它证据来说明你的安全性、有效性。

四叶花

julia朱玉姣 发表于 2015-6-1 16:48
有道理，不过试图站在监管部门的角度来看一下这个问题吧：

中国的药品监管体系是参照美国的体系比较多， ...

赞同你的观点，让三类药按新药来进行研究申报，药价必然是高啊，估计大多数人是难消费得起的。。。但长期来看取消也是迟早的事，鼓励创新，提高研发水平是大势所趋。

四叶花

julia朱玉姣 发表于 2015-6-1 16:48
有道理，不过试图站在监管部门的角度来看一下这个问题吧：

中国的药品监管体系是参照美国的体系比较多， ...

赞同你的观点，让三类药按新药来进行研究申报，药价必然是高啊，估计大多数人是难消费得起的。。。但长期来看取消也是迟早的事，鼓励创新，提高研发水平是大势所趋。

小巴巴

取消三类药，会提高国内药品的质量和研发水平。

仲夏秋夜云

来源微信网友： 药品政策是带有一定政治色彩的，不要把它当作一个纯科学问题，美国也不例外，除了注册还有GMP、现场检查等方方面面，美国查完了印度查中国，包括昨天我在群里发的一篇有关药品政治的识林文章，药品虽然占国民经济比值不大，但关乎国民健康保障，如果一味强调所谓科学，国产药不能尽快上市，说极端点，遇到战争，进口药还能吃到吗？CDE并不是唯欧美论，看似是区分市场，实则是按技术要求，试想我们身处CDE，敢批越南上市药吗？估计今天大家更要吐槽了。而且对于欧美上市期早，临床数据缺失的也会区别对待。一致性评价选择的产品多为市场多年前上市产品，如果是国内新申报或刚获批产品，情况可能会改观，这也取决于工艺复杂度。如果国内比照美国只剩几家企业，试问在坐的有几个可以不改行？是否又出现几家中石化？油贵可以不开车，药贵呢？

仲夏秋夜云

来源微信好友： 产品质量靠什么，靠行政命令，还是市场需求？行政管理依据是什么，是法律，法律因何制定，因民意，依科学！行政不能当全国人民的家。以行政长官意志代替民意，瞻前顾后，没有出路。CFDA的使命是什么，是监管，是立法？一带一路是战略，食药监管科学化，制度化，透明化，同样是国民之必需，应当上升为国家战略。实现人民健康水平的持续提升才是政府执政为民的根本体现。

仲夏秋夜云

来源微信群： 我个人的看法：举个例子,为什么中国的中药去美国申报FDA,可以直接进入II期临床?因为有中国人用药数据做参考。
取消3类，原研和抢仿同一pathway，原研有其他国家数据参考。实际上，所谓3类变IND，临床不会仍旧像现在的1类药，II期100：100; III期100：300了。将来法规不规定具体临床例数。原研即便按照创新，一些产品在中国可以直接做pk上市，因为可以证明没有人种差异。
而国产药，则需要自己独立做从药理毒理，到I、II、III期临床的数据。原研也会加大数据保护的主张。

仲夏秋夜云

julia朱玉姣 发表于 2015-6-1 16:48
有道理，不过试图站在监管部门的角度来看一下这个问题吧：

中国的药品监管体系是参照美国的体系比较多， ...

这需要细则出台
我的观点是，目前的法规上写的意思是，是否减免临床是根据是否在国外已上市来决定的。但事实上，在药监实际操作上，不是欧洲发达国家，美国上市的产品，很有可能被直接咔嚓掉。而这种做法，换句话说是违反行政法的。
其实根据目前实际操作情况，应该出台细则，是否减免临床应该根据产品现有研究数据来分类，并不是你在国外上市就可以减免。这样的分类更合理，符合科学，也更容易操作。

julia朱玉姣

仲夏秋夜云 发表于 2015-6-2 11:30
这需要细则出台
我的观点是，目前的法规上写的意思是，是否减免临床是根据是否在国外已上市来决定的。但 ...

有道理，我们的执法行为不太标准，可执行性不强，还是依赖人为决定。

至于是否发达国家数据更有可信度，其实这个可以向欧盟学习，他们立法要求进口原料药出具书面证明，同时也搞了一个GMP认可备案，哪个国家的GMP被他们认可，那这个国家来的原料药就不需要书面证明。其它这个可以光明正大的，不存在歧视的问题。有水平咱不能否认，没水平的咱也不能抹不开面子。

欧美具有较完善的上市后监管体系，我们也经常会参考他们的上市后不良反应预警信息和撤市信息。这个还是有一定用的。

julia朱玉姣

四叶花 发表于 2015-6-2 09:26
赞同你的观点，让三类药按新药来进行研究申报，药价必然是高啊，估计大多数人是难消费得起的。。。但长期 ...

同意，长期来说是的。

应该在一定的经济数据调查、利害平衡、政策讨论的基础上确定，最好能考虑多层次药品质量和多层次药价，还有配合医改进程。盲目一刀切只能是要么让穷人更没出路，要么损害国家创新精神

河西智叟

不赞同这种说法，6类，你只要照原样抄袭出来就可以了。。但是3类就要考虑得更远。。。这个涉及到了一个人种之间的差异性考虑。。。不同的人种对于同一个药物的耐受程度以及起效剂量都不一样的。。。
我原来公司早在70年代受国家的委托仿制了某几个药物，结果发现老外正常的剂量国人不能耐受，只能不断消减剂量，直至剂量是原来的1/5国人才能接受。。。
所以我不赞成取消3类的说法。

hyuke

如果换做我是审评员，面对国内这么多低水平重复的三类药，再综合国外的情况，说不定早想取消三类药了。但实际上正如上面朋友所说，不是CDE想取消就能取消的，多少会有些政治或其他因素，就好比中国奥运因举国体制能那么多金牌，但是不搞全民健身中国人平均体质还是不行，那拿那么多金牌有什么用？——实际上你还得考虑奥运会在世界上有多大的影响力!拿那么多金牌中国在国际上获得多大的关注度？电视机前的你看了能够增强多少国家公民荣誉感？所以说嘛，存在即合理，，在逐渐变得不合理的时候，咱也逐渐改变，并不一定一巴掌拍死。

PS：四类药其实更离谱，因为研发成本以及审评中心的态度，估计七八年前都极少有人敢碰了，但是这个分类仍然在那摆着。

snow_v21st

仲夏秋夜云 发表于 2015-6-2 11:30
这需要细则出台
我的观点是，目前的法规上写的意思是，是否减免临床是根据是否在国外已上市来决定的。但 ...

为什么药监局承认欧盟和FDA的新药，这是因为这2个地方的监管非常严，新药研发过程中的数据非常详实，反观一些小国家的新药，尤其是印度，可以不上临床就批准各种复方，当然会咔嚓掉！据我所知，很多小国家的新药品种，在研发过程中的数据支持比国内的一些大企业做的还不如，当然会直接咔嚓掉！换句话说：您说的违反行政法这一条根本不成立，因为一些小国家新药本身的申报资料中就漏洞百出，该做的试验一个都没做（或者资料里根本就没提），为了国人的安全当然会咔嚓掉！为什么欧盟和FDA的几乎没有被直接咔嚓掉，因为人家申报资料详实充分，对安全性、杂质研究、制剂稳定性等做了全方面的阐述，所以才会被药监局认可！
简单点来说：说别人偏心，要先搞明白为什么别人偏心，为什么优先考虑别人而不是优先考虑你，先思考一下自己是不是有些做的不足的地方然后再去指责别人偏心，如果自己本身做的确实不够好，还有什么资格责怪别人偏心那个做的好的人呢！

snow_v21st

julia朱玉姣 发表于 2015-6-2 14:35
有道理，我们的执法行为不太标准，可执行性不强，还是依赖人为决定。

至于是否发达国家数据更有可信度 ...

有些时候，你必须承认，欧盟和FDA上市的新药，资料做的确实很足，工作做的确实很充沛，让你挑不出什么毛病！简单举个例子：只要一个化药的有关物质检测大于0.3%，老外肯定会纯化出该项杂质并做相关药理毒理研究，并在标准中增加杂质对照品的检验，哪怕以后纯化技术可以将其降到0.1%以下，反观国内，基本上的做法都是想方设法将其纯度降至0.1%以下好避免对其进行相关药理毒理实验研究（为了省钱），两厢对比很明显能看出我们的药监部门为什么倾向欧盟和FDA了，一个考90分的和一个考60分的，人家当然喜欢90分的！

julia朱玉姣

snow_v21st 发表于 2015-6-4 16:52
有些时候，你必须承认，欧盟和FDA上市的新药，资料做的确实很足，工作做的确实很充沛，让你挑不出什么毛病 ...

一定程度上同意你的意见，不过
第一，做事还是要先立规矩，不是说倾向于欧美不对，而是说先要给个规矩，按规矩做事大家都心里有底。

第二，不能否认欧美尽管规矩很严，但也有失误的时候，药品很多不良反应还是要通过上市后监测才发现，我们还是要根据各药品的实际情况作出自主判断，不需要盲从。

毒手药王邓智先

现在3类药的选择愈来愈少了，即使不取消，也会逐渐消亡的，有一些药的临床价值也不大，只是靠监测期，能独占几年市场。

临床应用广和市场价值大的药，很快就会进入中国市场，3类的来源就很少了。