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【瞎想】声援谢沐风的90%
本文向蒲友陈亭亭鞠躬致谢，谢谢提供关键统计数据
作为蒲公英的版主，刚刚参加完同写意40期活动，主题是：研发高质量的化学药。会议期间，关于一致性评价部分，谢沐风老师进行了演讲，并且进行了一个小组讨论。几乎是一边倒的，所有人对于谢老师提出的“日本，90%的仿制药上市后用溶出曲线作为再评价方法是可以推定体内等效的”发表质疑。因为很多人认为，并没有90%的药物具备这样的条件。很多产品溶出一致，但体内反应完全不同。现场有两位观众对谢沐风进行声援，他们用自己实际的经验告诉现场，没有90%也有80%。有一句话我记得很清楚：2010年后，我们认真做过BE的几个产品，事后证明，用溶出再评价是合理的。
小妖现场没有发言。对于这个话题，现场讨论得非常热烈，但实际上似乎并没有站在同一个背景上。
确实，我们把口服固体药物大约分成了四类，也就是BCS分类。当非常容易溶解的时候，渗透性就变成了吸收的限速步骤。当渗透性很高，但比较难以溶出的时候，溶出速度就变成了限速步骤。所以溶出和体内效果，具有一定的关系，但不是必然关系。
体外溶出到体内一致，如何建立起这个桥梁非常重要。不是所有的产品都可以用溶出来推定体内。即便具有这样推定条件的产品，也需要通过大量的实验证明溶出的检测方法、曲线标准是合理，具备专属性，能够检测出产品的差异、变化。
我仔细看了一下谢老师的PPT，同时回忆了一下谢老师当时的演讲及讨论内容。谢老师说了一句非常关键的话：日本的再评价是上市之后再评价，溶出方法合理性经过研发。
这句话非常关键。
注意，谢老师说的，日本的那些，虽然也叫仿制药，但是他们在研发过程中，已经通过BE实验，证明的自己的产品是具有用溶出推定体内一致性的可能的。而且他们证明了，自己对于溶出的检定方法，包括转速、溶质等等，都是具有代表性的，他们的检验方法是针对性极强的。通过BE的实验，他们证明自己的产品具备用体外溶出推定体内一致性的条件。这种检定方法是通过验证、微调，被证明是符合产品特性的。
如果是这样，那么谢老师说的“日本，90%的仿制药上市后用溶出曲线作为再评价方法是可以推定体内等效的”完全有可能，甚至会更高。因为他的这个数据的基础非常好。每个产品都建立了体外到体内的相关性，并且具有针对性方法。
因为做BE需要用到人体。那么产品上市之后，用简单的体外溶出的方法来日常监控产品质量，做年度性回顾，定期监测已上市产品的质量，为自己的产品做再评价……那当然没有问题。但一定要记住，前提是，已经证明该产品本身具有体外推定体内的条件，并且检定方法是经过验证，数据具有代表性和明确指示意义的。
那么回过头来说，为什么谢老师提出90%可推定，现场会引起那么大的反应呢？
小妖借用朋友陈亭亭的一套的数据来说一下这件事。
几天前，小妖在论坛转发了2012年总局提出一致性评价后，公开的一致性评价产品目录。很多网友留言，这件事根本就进行不下去，因为很多方法都没有开发完成，省所和中检院都已经“食言”了。于是我们就去分析了一下这套目录。
按BCS分类，目录中，要完成的药品攻75个，其中化学名73个。能够在现有数据库中查到的明确分类的64个。
I：9个
II：20个 不能免除BE的7个 占II类35% 占总数11.2%
III：14个 不能免除BE2个 占III类14.29% 占总数3.23%
IV： 6个 不具有体内外相关性
IV/II：4个，不能免除BE。I/III 5个 III/I2个 II/IV2个
也就是说，可以免除BE的：37/60=57.81% 占总数37/73=50.68%
确定不能免除BE的，13/64=20.97% 占总数13/73=17.8%
另外，根据WHO给出的EML表格统计分析，共涉及163个药物
I：49个 30.06%
II：17个 10.43%
III：56个 34.36%
IV：38个 29.31%
未知：3个 1.84%
共有46个明确不能免除BE，占28.22%
也就是说，在我们目前讨论的一致性评价中，有20-30%的产品，本身就API的特点来说就不具备体外推论体内的条件。何况剩下的70-80%在上市前的研发阶段里，也并未对溶出的检定检验方法进行严格确证，用真实可靠的BE数据来证明溶出曲线的测定方法是合理的。更多的企业依赖药典、指导原则，用几乎统一的方法来测定不同的品种，甚至没有人去确定该品种是否有体内外相关性的条件。
有人说，有时候转速高一点，不管你是原研还是仿制，溶出都是一样的，甚至不同品种溶出也是一样的。如果溶出不好，都加点表面活性剂，那就多一样了。在这种为了证明一致，而百般想办法证明的研发思路下，怎么可能建立明确、专属、具有指针性意义的检定方法、标准曲线呢？溶出曲线如何具有判断、指针的意义？
科学上，就产品来说，体内一致性还对于辅料、包材的要求也极高。所以在免除BE方面，多方法规明确规定需要在原辅料一致的情况下才可以用体外实验推定体内。
小妖发表这篇瞎想，无意站在哪一边。而是就事论事。谢老师说的90%是完全可能的，因为基础条件非常好，那100%的品种在研发阶段建立了体外推断体内的桥梁，用体内实验数据证明的体外检测手段、标准的科学性。而我们质疑的可能不到10%也是有道理的。因为我们的基础数据包括了大量本身就不具备体外推定体内的品种，而且研发阶段超过80%的品种没有建立科学的体外到体内推定的方法和手段，没有方法证明这种推定是具有逻辑，经过验证的。
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发表于 2015-9-14 08:49:04
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