新药研发系列谈：皇帝的新药

毒手药王邓智先

新药研发的大多数项目会以失败告终。现在进入一期临床的药物有90%以上不会上市，但是任何一个项目在失败前无论是发表论文还是科学报告都有相当令人信服的数据表明这个项目会成功。J.Med.Chem.每年发表上千篇文章报道数以万计的新化合物，但最后能成为上市药物的凤毛麟角。读这些论文时常令我想起《皇帝的新装》里面那两个骗子描述的那件不存在衣服的设计原理和精美色彩的情景。当然新药研发骗子是极端个例。但是所有人都太希望得到精美的新衣，尽管很多时候明知光线昏暗、自己视力模糊但还是希望恍恍惚惚看到的东西的确是一件新衣。

    但是无论你把那件新衣描述的多么美好，到三期临床的时候那个说真话的小孩总会出现。如果有选择，我估计有些CEO可能宁可象那个皇帝一样光着屁股在大街上走一圈，而不愿失败一个关键三期临床。所以如何在三期临床前系统、科学地确保你做的衣服确实存在是个非常重要的工作。由于新药的稀少，新药研发要遵循无效推定规则，即任何化合物要假设其无效，所有实验都是试图推翻这个假设。三期临床前的所有工作都可看做是在去风险，只有足够去风险的项目才能维持制药工业的生存和发展。当然即使不做任何工作一个化合物也可能在三期临床显示疗效，但成功几率太小，无法作为一个可持续模式。

    首先要说明现在的项目几乎没有可能100%去风险因为现在制药工业关心的疾病极少是单一疾病，比如同样是乳腺癌受体表达、诱癌基因变异、转移情况不同，对药物应答也不同。年龄、性别、种族、并发症、其它药物都可能影响一个药物真实世界治疗效果。因为很多疾病压根就不是一种病，即使是一种病在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影响下也有不同特性，而现在药物往往调控单一靶点，所以一个新药即使有效也极少对所有患者都有效。

    去风险的第一步是寻找高度确证的靶点，但是现在优质项目高度缺乏。什么是高度确证的靶点？最理想的靶点应该有不同类型人类基因变异数据的支持。最近的一个突出例子是PCSK9。PCSK9过度活跃和缺失的人都存在。前者LDL水平和心血管事件均高于正常人。而后者LDL水平和心血管事件均低于正常人，但没有其它并发疾病。这表明抑制PCSK9不仅可以安全降脂还很可能转化成心血管收益。当然从出生就缺失某个蛋白和成年一身疾病后再抑制这个蛋白是不完全一样的，所以现在PCSK9抑制剂只被批准用于高危病人。对于普通他汀不耐受病人必须有心血管收益的临床数据才能使用。顺便说一句，等着别人验证靶点帮你去风险现在已经行不通。这种所谓me-better项目在现在的支付环境下生存困难。虽然技术风险解除但市场风险剧增，难以作为一个模式存在。

    但多数项目没有PCSK9这样的数据，多数项目依靠动物基因剔除甚至对某些化合物的反应。这些确证数据和人体疾病关联微弱，所以这类项目的开发必须摸着石头过河。一般公司是设定某些决策点，即根据关键性实验数据决定项目是继续还是终止。这些所谓go/nogo决策每个项目、每个公司都不同。对于立项基础薄弱的项目可能一个关键实验失败即可终止。比如治疗精神分裂症曾经有个靶点是多巴胺受体的一个亚型D4。这个项目立项的主要根据是当时最有效药物氯氮平和这个靶点有亲和力，但氯氮平和几十个靶点都有较强亲和力，所以通过D4起效的可能性很小。这类项目有点风吹草动就得停止。反过来象他汀、质子泵抑制剂这些公司坚信的项目则即使遇到很大挫折也会继续投入。当然D4如果继续坚持也可能成功，但是企业必须平衡回报、投入、和成功可能，误伤优质项目或过度投入劣质项目不可避免。现在如日中天的PD-1抑制剂2012年以前没几个人认同，而制药工业在胆固醇转移酶抑制剂已花费约20亿美元，现在看全军覆没的机会很大。

    去风险的具体执行就是更加个性化，每个公司都有自己的套路。基因泰克有个Sabry法则，即一个项目必须机理明确并有与其相关的生物标记可以作为临床观测指标，否则不会进入临床开发。而赛尔基因的当家产品是机理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。每个企业对风险忍受程度不同，我印象中葛兰素和礼来最近10年高风险项目比率较高，而吉利德和施贵宝的晚期项目相对坚固。当然这里面的区分非常微妙，并非职业和业余的区别，只是高手之间的毫厘之差。另外决策质量和市场、监管、支付环境变化也有关联，20年前的优质项目现在可能是个鸡肋。但是这里允许的错误空间同样微小，5%的成功率你将面临被淘汰，而10%的成功率则可以让你成为武林盟主。除了Sabry法则还有其它一些指南性经验规则如辉瑞的转化三支柱（靶点组织自由药物浓度、与靶点以预期方式结合、相关药理变化）、Lipinski五规则等也可作为去风险的参考。二期临床是去风险的最关键一步，合理设计、高效执行二期临床试验可以弥补早期工作的一些缺陷。

    皇帝的新装只是让皇帝光着屁股走几步，而皇帝的新药对任何企业都是巨大打击。关键三期临床失败可以令大公司元气大伤，小公司家破人亡。新药研发精彩刺激，但很多时候科学的精彩和潜在的巨大回报让很多人错觉女人都很漂亮，男人都很英俊，所有孩子都在中等以上。新药研发被称作地球上最为复杂的人类活动，成功绝大多数时候站在你的反方向。清醒的风险评估非常重要，毕竟只有愚蠢和不称职的人才会欣赏一件子虚乌有衣服的华丽。

毒手药王邓智先

新药研发系列谈之二：小分子候选药物的性质


现代药物开发早已不是神农尝百草的模式。一是伦理上不允许，进入临床的药物不仅要有一定根据会令患者收益，更得保证安全性。二是如果不进行一定筛选，临床需要试验的化合物太多，将给招募病人带来很大困难。三是如果临床药物未经筛选，失败率会太高，厂家经济上也承受不起。进入临床的药物叫做候选药物，寻找候选药物的研究过程叫做新药发现（drug discovery）。遴选上市药物、确定适应症、适用人群的临床研究叫做新药开发（drug development）。

药物分子其貌不扬，和数以亿计的已知分子看上去并无太大区别，在天文数字般的虚拟分子中更是沧海一粟。如果比较任何单一生物性质，药物分子也不一定是同系列分子中最好的。药物性质的最核心特征是均衡性，即所有性质都达到一定标准，这个特性令新药的发现困难重重。因为药物分子和其它分子相貌接近，所以仅凭分子结构找出药物几乎不可能。因为要求性质平衡所以每个候选分子必须所有性质都检测才能知道哪个能成药，所以药物的发现过程繁琐复杂。

把每个已知化合物的每个性质都测一遍显然不现实，所以药物的发现有一个筛选流水线。流水线最上游的是最便宜、筛选通量最大的性质测试方法，下游是复杂、昂贵的测试方法。现在的研发模式以调控靶点蛋白的生物活性开头，通常要通过高通量筛选大量化合物（HTS）。其实这只是形式上的最上游，实际上化合物库的设计已经排除了大量所谓非类药化合物，比如含有毒性基团如硫脲、代谢不稳定基团如酯基、违背“5规则”等预测药代性质规则的化合物一般不在化合物库里。这些原则在后面的优化阶段同样适用。化合物库一般是已知活性分子骨架或其类似结构的衍生物，所以能进入化合物库已经经历了好几轮淘汰。

HTS很难找到性质足够好的化合物，但通常能找到可以优化成药物分子水平的所谓苗头化合物(hits)和经过活性验证并且是可优化的先导化合物（leads），这些化合物需要复杂的优化过程才能选拔出药物分子。根据特定靶点的生理病理功能，内源性配体的结合强度等因素，靶向不同靶点配体要求的活性也不尽相同。现在的优化技术一般可以把先导化合物提高100-1000倍活性，所以如果需要药物活性在1 nM，先导物活性要在1 uM左右。如果靶点的晶体结构已知，有时会大大提高优化效率，所以解析靶点蛋白的晶体结构是项目早期的一个重要工作。

提高活性的同时还要平衡很多其它性质的优化。化合物的选择性、代谢稳定性等药代性质和活性几乎要同步优化。稍后需要去除一些常见的不良生物性质，如对解毒酶CYP抑制与诱导、对影响心肌电生理有干扰的hERG活性、基因毒性等。治疗疾病不同对化合物性质的要求也不同，比如癌症药物通常比减肥药物能容忍更多的设计缺陷。当这些性质接近药物水平的时候，这些经过优化的化合物要在更复杂、更昂贵的短期、长期动物疗效（通常需要多剂量、多物种），细胞和整体动物水平的安全性、毒性等实验中测试。药物分子的大规模合成（公斤级）问题也得解决。

现代候选药物的一个重要特性是动物实验的疗效来自目标靶点。虽然有很多成功药物的靶点未知，但是现在新药的发现过程和药监部门对药品性能要求的严格程度令机理的重要性比以前要高。机理的重要性主要是对开发厂家而言，病人并不关心药物是通过何种机理起效。如果知道机理和其相关生物标记对厂家临床开发的病人选择、防止毒副反应、解释非应答人群等非常有利，大大降低开发风险。所以候选药物不仅要有剂量依赖性的动物活性，而且在靶标组织的自由药物浓度要足以抑制靶标蛋白，并且要有相关证据，通常是该蛋白下游的所谓生物标记在治疗剂量发生变化。

最后候选药物不仅该做的事做得很好，而且不该做的事一概不做。这个化合物和靶点蛋白一般要有<10 nM的结合强度，和其它所有蛋白的结合强度>100 nM，和hERG、CYP等有毒性后果蛋白的结合强度要更低。化合物必须能做成临床使用需要的剂型，在体内要足够稳定，分布合理，在标靶组织有足够的自由药物浓度。该化合物在动物模型要显示剂量依赖性疗效，疗效强度和化合物活性以及靶点的功能和机理生物标记物变化相关，在>10-30倍剂量无安全性和毒性问题。这个化合物还必须能以较低成本大量生产。并不是每个项目都能找到这样的化合物，最主要的障碍是活性/靶点组织浓度、生物标记、疗效三者之间的平行性。比如一个化合物在动物模型有疗效，但一个无活性、或有活性但靶点组织浓度很低的类似物也同样有疗效，那么观察的疗效可能是假阳性。

即使是这样高度优化的化合物进入临床的成功率依然很低，主要是因为现在的科技水平无法准确定义什么样的候选药物进入临床能100%成功。上面提到的那些标准虽然已经十分复杂，但还是远远不能预测临床表现。现在平均每60个候选药物有30个能通过GLP毒性实验进入临床研究，3个能最后上市，其中一个能成为公司赖以生存的明星药物。

毒手药王邓智先

新药研发简介系列（一）：新药研发的艰难
新药研发的艰难新药研发在西方是个相对成熟的行业，而中国则刚刚进入这个领域。本系列将为中国从事创新药物研发的同行们提供一些基本信息。
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本章将讨论新药研发的复杂性。世界上有能力做创新药物的国家可能不到能在奥运会拿金牌的国家的三分直译。美国在有巨大市场（7000亿美元）的吸引之下，制药公司每年投入400-500亿美元的研发经费。这些经费用于吸引制药界的顶级人才，建立和维护研发的宏观设施，开展研发活动等。这样巨额投入，加上几十年的经验，每年FDA批准的新分子药物在25个左右，其中3-5个是全新机理药物。一个企业必须有足够的人才，经验，和财力才有可能成功地把新药做到上市，而只有极少数企业能达到这样的规模。现在美国4300家研发企业中，只有 6%的企业上市过至少一个新药，就是说94%的公司从未上市任何药物。0.48%的企业（这些企业集中在欧美发达国家）发现了50%的所有上市药物，就是说99.5%的公司只能去分剩下的50%。综合这些基本事实，加上中国在创新药物领域缺少实战经验，我们国内的绝大多数新药研发公司发现并上市新药的机会是很小的。这个残酷的现实迫使企业必须选择正确的切入点, 尽力避免损伤投资者对这个脆弱的新兴工业的信心。
新药研发为什么如此艰难呢？新药研发从来都很难，但由于以下几个原因近些年变得尤其困难。第一，容易的疾病（急性，外源性，机理单一简单如细菌感染）已经可以比较好地控制。目前的主要疾病都是慢性，内源性病，机理复杂多样，每个疾病在分子水平都是多种疾病的组合，任何一个药很难对多数病人有效。历史上慢性病药物的发现多起源于临床上的意外发现，比如大多数中枢神经药物均由少数几个意外发现衍生而来。当今的基因-蛋白-药物发现模式对于很多主要疾病，如中枢神经，肥胖等药物发现效率极低，因为没有可靠的动物模型和相关生物标记。第二，药监部门对药物的疗效，安全性要求提高。据Cochrane的估计，目前市场上的药物只有11%达到了当今药监部门的疗效要求。安全性的要求同样严格，对于某些非致命性疾病，每数万病人发生一例严重副反应则被认为是不够安全。Merck的Vioxx每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。这样小概率的事件几乎无法在临床前预测，所以很多特异性很弱的测试（如hERG）加到了先导物优化程序中, 增加了潜在药物被误伤的机会。同样，临床实验的任何安全性信号都可以中止一个来之不易的潜在药物。第三，研发费用增长迅速。由于疗效空间变小，安全性容忍度下降，必须通过更大的临床实验才能充分鉴定潜在药物，从而大大增加研发成本，也大大降低药企对风险的容忍，我们无法知道有多少潜在的重磅药物被错误地中止。
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为了给大家一些基本概念，我列举几个历史上的几个实例。大家可以看到新药研发人员所面临的复杂情况和必须做的艰难决定。第一个例子是有关他汀类药物。这是历史上最成功的药物，但其发现却充满艰辛。1976年，A. Endo从青霉发酵液提出一复杂天然产物叫compactin，是HMGCoA还原酶抑制剂，从而抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的compactin并无降血脂作用。公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的Endo给母鸡使用了compactin，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时Merck也加入了这个领域。Compactin很快上了临床，但没多久高剂量compactin被发现在狗身上产生毒性反应，从而中止了它的临床实验。这时Merck自己的同类药物lovastatin已准备进入临床，听到这个消息后，Merck立即停止了Lovastatin的开发。当时Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代谢专家，他对这个机理非常感兴趣，所以决定彻底弄清毒性的本质。Merck用了3年时间仔细研究了lovastatin的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌的，因此再度开始了lovastatin的临床实验并于1987年上市，开辟了250亿美元的他汀市场。如果没有Endo的持之以恒，没有Vagelos判断和在时间和资源上的冒险投入，他汀只能是药物发展史上的一个小小的脚注。
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第二个例子是甲氰脒胍的发现。60年代，胃溃疡手术是最常见的手术之一，所以胃溃疡药物市场显得很小因为当时的药物无法和手术竞争。H2拮抗剂的峰值销售当时的预测是1000万美元/年。但是James Black决定开始H2拮抗剂的研究。当时胃黏膜上是否有H2受体还是有争议的，那时也没有HTS, 选择性H2受体拮抗剂是从非选择性组氨受体激动剂，组氨，一点点优化过来的。第一个临床药物导致白血球下降，当时不能断定是否是机理本身的问题。甲氰脒胍作为后备药物刚进入临床后有一例重症胃溃疡病人，胃出血马上有生命危险。当时给这个人用甲氰脒胍是十分冒险的，因为他要是死了甲氰脒胍的研究就很难继续。尤其是考虑到当时为了开发H2拮抗剂，公司砍掉了很多其它项目，这个决定就更加困难。但是公司还是决定使用甲氰脒胍，结果病人治好了。Glaxo也从一个默默无闻的小公司变成一个世界级制药企业。
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新药研发要面临大量错综复杂，经常相互矛盾的数据，每个决定都可以使多年的努力付之东流或使公司长时间陷入进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战经验，准确的判断，和坚强的意志才能胜多负少。

毒手药王邓智先

【转帖】新药是这样研发的

开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。将一项新药推向市场是一个漫长的过程。制药业对于这点判断正确，但其角色定位却是错误的。制药公司在新药的研究和开发中发挥的作用绝对没有它们试图让我们相信的那么重要。我的本意并不是要对制药业的研发展开详细论述，因为那并不是本书的中心。我只是想告诉大家，制药公司是如何卖给我们一堆 商品的。接下来，我将描述每年上市的那几种创新药品。当然，许多模仿性创新药的研发过程会快得多。
　　研究与开发
　　你不能随机地测试化学药品是否有助于治疗某项疾病。那将花费太长的时间，而且也十分危险。事实上，你通常需要先了解你想要治愈的疾病的病理——到底是身体的哪部分出了问题。这个认识过程需要十分详细，通常需要到达分子结构的层面。
　　因此对疾病或身体状况的研究一般都是药物研发的起点，它可能需要耗费相当长的时间——有时需要几十年。毫无疑问，这是研发过程中最具有创造性而又最不确定的阶段。与制药业宣传的相反，这一过程通常是在大学或是政府研究实验室中进行的，不论美国还是其他国家大多如此。在美国，大多数研究都是国家卫生研究所（NIH）资助的。
　　当基础研究到达一个关键阶段——也就是说，疾病的病理已经分析得相当清楚，有可能治愈它的时候——接下来的研究就是要发现或者合成一种可以治疗疾病并且服用安全的分子。这就是新药研发的“开发”阶段，通常在此时，制药公司才会参与进来——有时早一些，有时会更晚。
　　研发的开发阶段又可以被分为两个阶段——临床前（preclinical）阶段和临床阶段。临床前的阶段主要是确定药物的候选方案，并通过动物实验和细胞培养分析其特性。公司拥有庞大的备选药物方案库——通过计算机程序迅速扫描就能得知药物分子是否正好击中了基础研究发现的“阿喀琉斯之踵”（the Achillles’ heel）（唯一的致命弱点）。此外，还可以利用动物、植物或是矿物资源来合成或是萃取新的分子。临床前的药物候补方案中只有很少的一部分会最终在人类身上进行测试——这就是非常关键的临床阶段（稍后再详细论述）。
　　根据制药业的资料，只有五千分之一的备选药物最终进入了市场。换句话说，在所有备选药物中，只有千分之一的药物通过了临床前测试阶段，这其中又只有五分之一通过了临床测试。尽管临床阶段是整个过程中最不具有创新性的阶段，但它却是最昂贵的阶段。绝大多数的备选药物从此被排除掉，而在此之前人们在它们身上已经花费了大量金钱。
　　生物科技公司的研发过程与那些大型制药公司的研发过程十分相似。不同的是生物科技公司不通过化学方式来制造小分子，而往往是利用现有的生物系统来制造或是修改诸如蛋白质或荷尔蒙等大分子——通常与DNA技术相结合。而且，迄今为止还没有制造普通的生物科技产品的行业，因此专利权实际上是不受限制的。制药公司和生物科技公司之间的界限很模糊。现在那些最大的生物科技公司都已经是美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的成员。
　　当然，以上只是关于研究和开发的一个概述，事实上并没有那么简单，会有不同的变化形式和例外情况出现。但是总的来说，研究开发中耗时最长也最困难的阶段是最初的研究阶段——也就是对疾病的病理的研究分析。大型制药公司在此方面通常贡献甚微。它们的贡献主要是在开发阶段，特别是临床测试阶段。
　　一个例子——AZT的故事
　　AZT是市场上第一种治疗艾滋病的药物，又被称为叠氮脱氧胸苷、齐多夫定（Zidovudine）。其销售时使用的商标为立妥威（Retrovir），最初生产这种药物的公司是Burroughs Wellcome，后来这家公司被另一家更大的英国公司葛兰素史克（GlaxoSmithKline）收购了。AZT的研究和主要开发过程都是在政府和大学的实验室中完成的。而其利润最初流向Burroughs Wellcome，现在则流向葛兰素史克。
　　获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病，首次爆发于1981年。当时《新英格兰医学杂志》发表了三篇文章，报道了洛杉矶和纽约市的一批死于此病的男性同性恋者。他们的免疫系统遭到了彻底破坏，但是没有人能够回答为什么会这样。这个神秘的疾病很快蔓延开来，引发了全世界的关注，很多相关人士开始努力寻找病因。于是，出现了种种推测，从非法药物的污染、到在海地发现的一种毒素、再到一种不为人知的真菌。然而，不到两年的时间内，国家卫生研究所和巴黎的巴斯德研究所（Pasteur Institute）的研究人员查明了真凶——一种名叫逆转录病毒（retrovirus）的病原体。
　　在那之前很久，也就是1964年，密歇根癌症基金会合成了一种叫做AZT的分子，试用于治疗癌症，许多实验室也在研究该分子的抗癌作用。AZT的抗癌效果不明显，但在1974年，一个德国的实验室在老鼠实验中发现它对抗病毒感染十分有效。后来，Burroughs Wellcome公司用这种分子来测试对疱疹病毒的治疗效果。
发现艾滋病的病因之后不久，1983年，国家癌症研究所——国家卫生研究所的分支机构——的主任塞缪尔&#8226;布鲁德（Samuel Broder）就组建了一个小组，专门对世界范围内的各种抗病毒成分进行筛查，以找到治疗艾滋病的可行方法。他测试的众多成分中的一种就是Burroughs Wellcome公司的AZT。1985年，他的小组与杜克大学（Duke University）的研究人员一起发现，AZT在试管测试和早期临床实验中对艾滋病毒有效。Burroughs Wellcome公司立即注册了这种药物，并且进行了后续的实验， 最终在1987年通过了FDA的批准，而它花费的 研究时间仅仅是几个月。
　　这是一个非凡的成就。从发现一种新疾病的病因到有效的治疗药物被推向市场仅仅花了6年时间。但是，除了速度奇快之外，这个研发故事与所有药物的研发过程并没有什么不同，创新药物都是这样研发出来的。它需要众多的政府机构、大学和其他非营利组织的共同努力，一直到研究过程的后期，才将药物转手到私营公司中继续开发、生产和销售。
　　很典型的，该公司宣称它所做的比它实际做的多很多，这大概是为了使那过分昂贵的价格显得更合理——最初一年大约1万美元。该公司的首席执行官在《纽约时报》上的一封自我祝贺信发表之后，布鲁德（Broder）和国家癌症研究所以及杜克大学的四名研究人员愤怒地指出，Burroughs Wellcome公司在整个研究过程中并没有重要贡献：
　　“这个公司根本没有特意开发此药，也不是第一个将AZT用于抑制人体细胞内活的艾滋病病毒的，它也没有解决需要多大的药物浓度才能对人体有效的技术性问题。而且，也不是它第一个在病人身上进行临床实验的研究。它也没有进行免疫学和病毒学的研究以表明该种药品可能有效，因而值得进一步研究。上述这些工作是由国家癌症研究所和杜克大学的研究人员完成的。”
　　并且他们还说，“事实上，开发AZT的一个关键障碍在于Burroughs Wellcome公司没有对活的艾滋病毒进行研究，也没有得到艾滋病患者的样本。”
　　药物的人体测试——寻找志愿者
　　药物开发的临床阶段是受FDA监管的。法律规定，一个公司在销售新药之前，必须向FDA证明这种药物是安全有效的。这通常需要进行一系列的临床实验，这些实验可以分为三个阶段。第一阶段要求将药品分发给少数正常的志愿者，以确定药物的安全剂量并且研究药品的新陈代谢及其副作用（不过，治疗癌症和艾滋病的药物是个例外，即使第一阶段也要用患者来进行实验）。如果该药物看起来还不错，就进入第二阶段，这阶段要求有数百名患相关疾病的人参与。按照不同的剂量将该药物分发给患者服用，并将测试结果与另一些没有吃这种药的患者相比较。最后，如果前面都进展顺利，就实施第三阶段。让更多的患者参与实验，以检测药物的安全性和有效性。这个阶段通常需要成百上千的患者参与，并且总是有一个对比组。但并不是所有的药物都要经过这三个阶段。有时这个过程会大大缩短——可能缩短到一至两次测试。如果测试成功，FDA就会批准生产该药品。
　　制药公司通常在一种新药临床测试之前就拿到了专利权，因为在临床测试结束之后将很难继续将药品信息保密。专利在测试阶段保护了公司，防止了竞争。但是临床测试通常要花费好几年的时间，并且在这段时间内该药物并不能出售。这意味着临床测试将挤占公司对该药的20年的专利期，只有在专利期内，它才可以垄断药品的出售。因此，制药公司急于结束临床实验，好进入药品上市销售的环节。这又意味着它们必须尽快找到临床测试所需要的患者。
　　制药公司并不与患者直接接触，也不雇佣自己的医生来进行临床测试。它们需要借助于教学医院和私人诊所里的医生来完成研究，利用这些地方的患者或是通过各种办法招募来的志愿者。长期以来，大多数测试是在医学院和教学医院里完成的，公司会为临床测试提供赞助。但是现在的情况发生了变化。因为如今有那么多的测试需要做，并且制药公司非常希望这些测试尽快完成，它们开始将这些任务移交给那些新成立的营利性组织，这些组织专门为制药业进行临床测试。这些组织被称为合同研究组织（Contract Research Organizations）。2001年，全世界大概有1 000家这样的组织，它们从制药公司那里得到大约70亿美元的收入。合同研究组织建立了医生网络，这些医生在它们的监督之下，使用待研究的药物并搜集药物疗效方面的信息，并为此而得到报酬。
　　每年都会进行非常多的临床测试。2001年，仅美国就进行了大约8万个临床测试。那一年，大约230万美国人成了实验对象。这些数字仅仅是估计数。准确的数字很难得到，因为并不是所有的测试都在FDA或国家卫生研究所进行了登记。这个数字比大多数预料的要多很多。事实上，几乎每一个美国人都认识一个参加了临床测试的人。
这些测试中只有少数是针对即将向FDA申请的新药的。大多数是对市场上已有的药物进行测试——这被称为是“上市之后”或者“第四阶段”研究。这通常是制药公司为了寻找旧药的新用途，从而扩大其市场份额而进行的。少数测试是FDA为了检查药物的不明副作用而要求进行的。事实上，在很多批评家眼中，大多数药物测试都是为了让医生给病人开具已上市的药物的借口而已。
尽管国家卫生研究所花费的研究费用几乎与制药业一样多，但它主要集中在基础研究上。只有大约10％的临床测试是由国家卫生研究所资助的，这些测试通常在一些学术医疗中心里进行。
　　所有的临床测试都面临志愿者人数不足的限制。事实上，研究对象的缺乏——而不是通常制药业抱怨的FDA设置的障碍——才是延缓新药上市的最重要的原因。大型制药公司设立了 患者征集办公室，它们将很多任务都外包给了越来越多的独立征集公司，例如合同研究组织。他们用各种手段征集潜在的研究对象：在与健康相关的互联网站上张贴广告；在电视、广播和报纸上刊播广告；向个人散发邮件；在公共场合张贴海报和分发传单。这些征集活动通常都伪装成公共服务的形式。制药公司还成立了病人鼓吹团体来吸引特定疾病的患者。这给临床测试带来了丰富的病人资源。现在的大多数研究对象是通过这些途径征集到的，而不是通过医生。参加测试的患者可以得到几百到几千美元的报酬。
　　但是，患者得到的报酬再多，与医生的报酬比起来，也是相形见绌。为了得到研究对象，制药公司或合同研究组织通常会给医生大额奖金。2001年，平均每征集到一个病人，医生能得到7 000美元。如果登记迅速的话，还会得到额外的奖金。例如，根据2000年的美国卫生与公共事务部的调查报告，在测试中每征集到一个患者，医生就可以获得12 000美元，如果能征集到第六个患者，则再增加30 000美元。这种奖金和奖励系统存在一个风险，可能会使得医生为了多征集患者而将那些不合乎条件的人作为研究对象。例如，如果你在一项哮喘病的研究中只要再征集到一个患者，就可以多得到30 000美元，那么你可能会非常希望你的下一位病人是哮喘病患者，不论他是否真的是，你会说 “听起来你的呼吸好像有些困难……。”很显然，如果征集的患者不符合测试条件，那么测试结果就是不可靠的，但事实上常常如此。
　　FDA——监管和反应
　　上文已经提及，FDA是在药物临床实验阶段参与进来的。在实验开始之前，制药公司必须向FDA提交一份新药调查申请表。该表格详细描述了实验细节，包括会采取哪些措施来保护研究对象的权力和福利。当所有实验结束之后（这通常需要数年的时间），该公司必须再填写一份申请表以获得FDA的药物上市批准。在18个外部专家咨询委员会的帮助下，该机构检查这些申请表，内容包括临床实验的结果以及其他支持性证据。只有经过这一审查程序，药物才能够获准上市。公司只被允许将该药物按照批准的用途和剂量进行推广，但事实上，一旦上市之后，医生可以按照他们认为合适的用途或者剂量开出处方。
　　当品牌药的市场垄断权到期之后，就会出现仿制药——通用名药。它们同样需要获得FDA的批准，制造商只需要证明这些药物与品牌药具有相同的效果。由于1984年《哈奇—维克斯曼法案》提供的便利，通用名药公司并不需要进行临床实验来证明药物的安全性和有效性，因为品牌药公司已经做了这些工作。
　　此外，还有一个新的混合名词 “品牌通用名药”（branded generics）。它们的有效成分与其模仿的品牌药十分相似但又不完全相同，因此，它们并不侵犯专利权，但是它们又必须足够相似以避免进行临床实验。大型制药公司和通用名药公司都对来自品牌通用名药的竞争感到厌恶，二者都对它发起法律上的质疑。品牌通用名药的定价介于品牌药和真正的通用名药之间，并且它们的市场份额正在迅速扩大。它们很可能在生物科技行业内变得十分重要，因为这个行业内还没有通用名药。
　　FDA还负责管理药物商标以及广告的准确性。但是，尽人皆知，它对广告的管理是失败的。原因之一是，它没有完成这些工作所需要的人力物力。2001年，审查广告的机构仅有30人，他们要审查34 000个广告。此外，FDA还确保安全生产标准得以落实。但是，它同样没有足够的人手来完成这项工作。
　　FDA作为美国第一个监管机构，是1906年《食品和药品法》（Food and Drug Act）颁布的结果。该法案禁止假冒标签和掺假的食品、饮料和药物在州际间进行贸易。该法案是由于杂志上曝光的一系列事件促成的，肉类加工工厂污秽不堪的环境、在食品中使用有毒的防腐剂和染色剂、号称包治百病但实际上毫无疗效甚至有害健康的专利药物。厄普顿&#8226;辛克莱（Upton Sinclair）1906年在他的著作《丛林》（The Jungle）中对肉类加工厂十分生动的描绘也是推动力之一。FDA现在有9 000名员工（按照华盛顿标准来说这仍然是个小机构），而它却肩负着监管三个庞大行业的重大责任——食品；药物、疫苗、血液产品以及医疗器械（例如人造心脏瓣膜）；化妆品。这些行业包括大约95 000家企业，每年的销售额超过万亿。
　　1938年，由于在一种新的磺胺药中使用了有毒的溶剂，导致了很多人死亡。议会于是决定FDA应当采用更加有系统的步骤来保护公众。相应地，该机构就要求制药公司在药品上市之前向其证明该药品是安全的。1951年，议会规定，如果要购买那些没有医药专家的指导服用就不够安全的药，必须持有医生的处方。1962年，又规定制药公司不仅要证明它的药是安全的，还要证明是有效的。这项强制性规定很快就导致了要求进行临床实验的规定的产生——这是唯一一种可以毫不含糊地证明药物的安全性和有效性的方法。
FDA是制药业最热衷于攻击的对象。制药公司及其在媒体和议会里的助手无情地斥责该机构在将“救命”的药物推向市场的环节上设置官僚障碍。特别是《华尔街杂志》(The Wall Street Journal)和华盛顿法律基金会（Washington Legal Foundation）不断地对该机构进行攻击。如果你读了它们的文章，你会觉得FDA中充斥着反复无常的官僚们，他们总是想方设法地阻止美国人民得到那些十分重要的药物——而他们这么做的动机到底是什么，这些文章并没有说明白。例如，《华尔街杂志》在一篇文章中这样敦促FDA去“改革它缓慢而又主观 狭隘的的方法，来正确处理那些能够救人一命的药物”， “不要把自己当作是看门狗，而应当是一个助手。”华盛顿法律基金会在《纽约时报》上的广告中警告说，“延期做出万无一失的批准需要人类付出成本。刚性的程序要求、没完没了的数据以及追求毫无风险的产品，这些都使得新的治疗方法被卡在了FDA这个环节，与此同时正有无数的患者在痛苦的等待中煎熬，甚至死去。”
　　听起来十分可悲，但这不是事实。一种备选药物，从临床前测试到最终推向市场，整个过程可能要花费六到十年的时间。其中等待FDA批准的时间并不长——2002年大概是16个月，并且还在缩短。事实上，由于制药业的压力，在过去十年间，该机构从原来在发达国家中运转速度最慢的药物监管机构变成了最快的机构。在一些个案中，批准的时限甚至缩短到了几周时间。制药公司当然是想把包括测试和审批之类所有的事情都省了，因为这些时间占了药物的专利期。
　　但是，除了这些自由论的极端分子和《华尔街杂志》之外，还有谁希望那种情况发生呢？我们之中有谁相信自由的市场能够确定药物和医疗器械是否安全和有效？你真的希望你的医生只听信制药公司的话，就认为给你的肺炎开的抗生素药是管用的吗？医生并不是巫师，除非有像FDA这样的中立机构对药物的科学数据进行了分析，此外他们无从知道一种药物是否管用。仅仅根据个别患者的反应就下结论，是臭名昭著的不可靠方法，而且也十分危险。为了确保结论正确，医生可能会勤勉地阅读医药杂志和教科书，但是事实上他们并没有太多的时间来这样做。此外，如果没有FDA强制性地要求公司进行临床实验，在医药杂志上发表的此类文章可能会少之又少。
　　开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。1906年时的情况正好相反，制药公司宣称他们出售的任何一种药物都具有神奇疗效，那时的口号就是“购者自慎”（caveat emptor，意味着“购买者本身自应多加小心”）。鉴于现在“me-too”药（“me-too”药沿用了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权）占据了制药行业的大半个江山，所以说让制药公司急着开发下一种全新的创新药物，实在是一件勉为其难的事。

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药王抛砖引玉，感谢感谢！

syhorchid

谢谢分享

道我_Ykdg8

跟着大部队学习一下

尼采

好长的帖子

qlzy

药王真是鞭辟入里啊、、、

四叶花

药王提供的信息量真是太强大了。。。