清洁验证中细小部件清洁结果超限风险评估

冷血无情

     近日，进行了某车间产品的清洁验证，其中有一个细小部件的清洁验证在首批超限后进行了偏差调查，对清洁人员重新进行了微小部件的重点培训，然后第二批合格，第三批又超限了，调查后我们决定那个微小部件专用，但是因为产品要出口，马上面临官方认证，所以我想做一个产品的风险分析，确定毛刷专用后，安照现有的清洁方法不会对产品质量造成影响。
     这个部件超限的主要原因还是限度太严格。至于专用设备考虑活性残留也是近期领导的一个观点引发的思考。大清也好，小清也罢，目的是两个，一个是清洁干净，一个是清洁后不会对其他产品造成交叉污染，对于专用设备，的确不存在交叉污染的问题，但是只是清场的一个目的，还缺少是否清洁干净这一条限制，现在我想从清洁干净这一条进行分析，确定现在的检测结果对于产品的质量不会产生影响。这就还是涉及到限度的重新计算的问题，目检是肯定合格的，但是活性残留在这里想向大家学习下有没有比较好的计算方法，换批产品还是本批产品，千分之一的限度算出来的结果对于后两批验证均合格，但是对于首批还是有一些超限的，如果使用日暴露量的话则三批均没有问题，但是只用日暴露量会不会不太好，是不是还需要有些其他项目、方向的评估、分析？请大家多多提供一些建议哦~谢谢大家

glm1024

专用的设备，我个人认为10ppm的标准就够了

北重楼

glm1024 发表于 2015-12-12 17:22
专用的设备，我个人认为10ppm的标准就够了

你这个不是一样严格吗？我看专用设备100ppm也够呀

冷血无情

glm1024 发表于 2015-12-12 17:22
专用的设备，我个人认为10ppm的标准就够了

首先，谢谢回复，其次，我表示，之前限度严格的时候就是从千分之一，10ppm，可接受日暴露量里面选择了10ppm定的标准，太严格了

冷血无情

北重楼 发表于 2015-12-12 18:45
你这个不是一样严格吗？我看专用设备100ppm也够呀

对的，就是太严格了，专用之后为了说明能够清洁干净，我想只用千分之一和日暴露量，然后因为没有换批产品，所以想把千分之一里面的安全因子去掉，变成百分之一，还有，就算是100ppm还是超的，

北重楼

冷血无情 发表于 2015-12-13 08:30
对的，就是太严格了，专用之后为了说明能够清洁干净，我想只用千分之一和日暴露量，然后因为没有换批产品 ...

本来就可以这样，不然专用和共用就没差别了，不过国内的砖家未必会同意

冷血无情

北重楼 发表于 2015-12-13 17:34
本来就可以这样，不然专用和共用就没差别了，不过国内的砖家未必会同意

幸亏不是国内的专家的，但是如果他们问重新计算限度时不考虑10ppm我该怎么回复啊

北重楼

冷血无情 发表于 2015-12-14 08:13
幸亏不是国内的专家的，但是如果他们问重新计算限度时不考虑10ppm我该怎么回复啊

风险评估呀，说你专用风险低 ，不需要那么严格限度呀

冷血无情

北重楼 发表于 2015-12-14 09:35
风险评估呀，说你专用风险低 ，不需要那么严格限度呀

哦，那就是简单来说，忽悠呗

北重楼

冷血无情 发表于 2015-12-14 09:48
哦，那就是简单来说，忽悠呗

也不能那么说忽悠，你找找人家文献怎么说吧，最好是国外指南比较规范的表达

冷血无情

北重楼 发表于 2015-12-14 10:53
也不能那么说忽悠，你找找人家文献怎么说吧，最好是国外指南比较规范的表达

恩，还是在研究研究那个指南吧，哎，谢谢北老师

dml8888

《GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS （APIC 原料药工厂中清洁验证指南）》：“根据各公司所生产产品的属性不同（例如，毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中100ppm是很常见的）

冷血无情

dml8888 发表于 2015-12-14 17:42
《GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS （APIC 原料药 ...

so，设备专用之后呢

冷血无情

不是做自身降解，但是，不能完全说没有换批产品就不考虑很多因素，什么样才算清洁干净？目检么？还是需要一个标准的吧，工作QQ，你是点评模式，回复不了你

叶非

为什么会不合格，如果是一直不合格，那么有可能是清洁方法无法达到，如果是有合格和不合格，那么到底是什么原因？这个你们必须弄清楚，而不是说专用就完了！另外，你的残留限度的制定，就是基于的风险评估，确定了在这个残留下，对产品不会有影响，现在不合格了，我不知道你如何去评价，现在的结果对产品没有影响，你不能说我就这个地方没有洗干净，所以就是这里脏，其他地方干净，对产品没有影响。你需要考虑的是，怎么洗干净，而不是说不洗干净。这才是正确的逻辑。

冷血无情

uiofer 发表于 2015-12-17 09:50
为什么会不合格，如果是一直不合格，那么有可能是清洁方法无法达到，如果是有合格和不合格，那么到底是什么 ...

叶老师，首先还是应该跟您说一下我们这个细小部件的限度，最开始的要求仅仅是0.018ppm，其他部件通常会略大一些，这一个部件因为取样面积太小，使用冲洗的方式，最初定的冲洗水量相对较多，导致了限度严格，这是其一；二，国内多数人工清洗的清洁方法都存在这样或那样的问题，清洁方法不可能是完全复制性的操作，人与人之间的操作仅仅会是大方向上的重复性，在限度如此之低的情况下要求达到重复，我个人认为是有点困难的，就好像方法学里面面对不同的检测浓度，RSD要求也不尽相同，我认为是相似的道理；三，我们进行了三批确认，首批的确是因为细微部件在培训时培训不够到位，导致清洁不彻底，培训到位后，第二批是未检出，（定量限大概是0.00Xppb，如有残留完全可以检测出），第三批产品最终结果大概是0.08ppm，也超过了原有的限度，且原有的0.018ppm是在共线，换产品的情况下算出的，现在我要分析说明的是继续共线的话，按照原有的方法，这个方法是不合适的，除非开发新的方法，但是为了一个这么严格的限度更换一个新的方法的确有点不合适，所以我们选择该部件专用，仅更换相同API的产品，那么就基本仅存在微生物是否合格了，现在因为是国外的产品，所以想额外做一个这方面的评估，说明这个部件专用后，不会对该产品造成影响（实际上就算残留超了，除了容易滋生微生物以外，好像也无所谓的样纸），另外，专用情况下洗干净，怎么才算洗干净了，本帖就算想向大家看看有没有对这个专用设备的洗“干净”有一个确认的思路，没想到，沉寂了

叶非

冷血无情 发表于 2015-12-17 10:12
叶老师，首先还是应该跟您说一下我们这个细小部件的限度，最开始的要求仅仅是0.018ppm，其他部件通常会略 ...

不用这么客气，叫老师的。
第一，我不认可你说的国内的清洁方法存在这样或者那样的问题，和人员培训有关系，但是你的清洁程序是否是合适的，这个合适包括你的清洁SOP是否写的足够细致，能够保证受过培训的人员按照文件操作，就能够达到要求。因为清洁验证本身的目的就是证明你的人按照清洁SOP进行操作，能够达到预定的目标，如果你认为清洁方法不能完全复制性的操作，那么就意味着这个方法不是一个受控的方法，也就是说这个方法不是一个合适的方法。如果你的结论是这个，那么你就推翻了你的验证前提。关于这点，我认为不同的人员操作造成不同的结果，除了人员培训有关外，和对于清洁方法描述和规定的细节不够也有关系，比如说：你是否规定了清洁的次数，清洁的每次的时间，清洁时的水压，清洁时使用的工具，工具的使用方法，如果这些细节都能够规定清楚，并且人员能够按照培训要求做到位，相反，越小的东西应该是越容易清洁。这个和方法学里的RSD并不同，一个是系统本身的误差，这个是不可避免的，而人为的差错是可以避免的，如果你认为人为操作是不能避免的，那么清洁方法你就需要重新考虑。
第二，用结果来证明对产品没有影响，这种评价方法没有错，但是按照法规的要求，你就不是只做三批验证就结束了，而是以后每次都必须这么做。验证的目的，是证明你的方法受控，按照方法来做，可以达到清洁的目的，现在你的结果显示你的方法并不受控，你只能通过每次测试，来证明你的结果对产品是没有影响的。

冷血无情

uiofer 发表于 2015-12-17 10:39
不用这么客气，叫老师的。
第一，我不认可你说的国内的清洁方法存在这样或者那样的问题，和 ...

第一条，对的，就是“这样或者那样的问题”啊，国内的清洁文件本就不够细致，在培训的时候培训力度，领悟能力，都存在一定的误差，附录不是也说了“当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件”这个所谓的清洁验证中考虑相应的最差条件，说实话，我不知道怎么去界定这个最差了，其他公司的清洁SOP如何规定的我不知道，我只知道我们的清洁SOP的确存在问题，该细化的地方没有能够细化，的确不够细致的，其实离法规要求也好，离行业标准也好，都存在较大的差距，市局也的确提出过我们的清洁规程有点过于表面化，但是就是不改，这个我们也没有办法的事情。清洁次数，时间，水压，使用的工具这些，对于人工清洁的方式而言，似乎的确在我们公司目前而言有点难以实现，小部件可能拿到清洗间去清洗，那个房间没有测试压力，时间这些参数的，最后还是靠人工去判断的，而且，清洁记录也有灰常灰常大的改进空间的。第一条结束那部分，的确是和RSD不同，但是我是觉得一个人按照一个方法，把设备清洁到0.018ppm和0.018ppb，这种可能性还是存在的，毕竟限度特别小，而不是从0.1mg清洁到0.001mg，我个人认为是在清洁方法适用的情况下也会有可能发生
第二条，我只是证明了原限度下对于产品共线是有影响的，方法不适应，但是对于专用后，我的限度不必要求的那么严格，我想确定一个专用的可接受限度，证明我用原方法能够清洗到符合部件专用的程度，这样应该不用批批确认了吧？这个请教一下。我一直是站在专用的角度去考虑按照原来的方法能够清洁“干净”的

张小笨笨

uiofer 发表于 2015-12-17 10:39
不用这么客气，叫老师的。
第一，我不认可你说的国内的清洁方法存在这样或者那样的问题，和 ...

来给老叶点赞

bwybwybwy

特别好的一个问题，就这么沉了
应该有很多企业会遇到过
1、很感兴趣，你们采用什么方法，定量是0.00Xppb，可以告诉一下么，我们这边好像做不到
2、uiofer的说法：首先考虑的是什么方法可以清净。3次有2次超标，1次合格了，最终调查是没有调查出原因吧？所以选择专用。手动清洁是存在差异，硬件条件没法详细规定一些参数，但是可以规定冲洗水量最大，冲洗时间基本要求。
3、毛刷这类物品，的确存在不易清洁的问题，专用更为合理，这个应该提前预判出来。另冲洗水怎么定的，可以把毛刷上的残留完全冲洗下来进行检测？
4、除毛刷外，残留限度再设定严格一些，上批残留是共线部位全部残留，累计不超即可，毛刷适当的“未清净”，确保累计结果不超，未尝不可接受