原料药均一性验证求问

xuanyuan20008

1.同一批次的原料药是否需要混合（一锅结晶出来的）？
2.附录原料药上混合是指批与批的混合，没有同一批的混合，并且混合之前是需要保证混合的批次是符合质量标准的，原料药的含量范围很小，没混合之前RSD就可以达到2%，那混合了RSD值怎么制定，为什么？
3.可以选取别的指标做均一性验证，比如粒径等等，这是标准又是怎么制定？
本人是做原料药的，对制剂什么的不了解，所以问下这个均一性为什么要做？有人会说是为了保证原料药的均一，这个我明白。那标准是多少，没有标准的话，RSD随便制定，那不是有的人觉得均一了，有的人觉得不均一，岂不是做的没有意思。
所有我就想问下既然要做，那有没有统一的标准？达到这个标准了所有的人都觉得确实均一了。
可能有些表述不专业，请谅解。

wder1342

很好的一个话题，均一性的标准，我给两个建议，
一是根据均一性指标的测试方法，按测试方法的RSD确定，只有样品的RSD不超过检验方法限度就可以。
二是使用统计学中假设检验方法，可以根据你们原料的类别、制剂的类型、治疗范围，设定0.95或0.99的接受限进行假设检验。统计学上也还有其它检验方法进行判异，你可以根据产品、工艺、均一性评价指标特点进行选择。

烟雨思眠

顶一个，我也想了解了解。我们公司的解决办法是不混了，直接返工的

shyboy520

1、你的同批次，仅仅是只从结晶罐内出来的，干燥效果如何？干燥过程中，有的干燥彻底，有的干燥过了，甚至有的没干燥好。
   干燥过程中，提前干燥和最后才干燥好的部位，溶剂残留可能不相同，质量自然不均一。
2、原料药，同一批次，可能结块，可能粒径不均一。所以后续工作中，存在粉碎和混合的需求。

   没有混合进行均一性的工作，那么均一性就是不可控的。
3、均一性就是标准。至于标准值，应该评估风险。

   你的问题就等同于我的这个问题“纠偏的数值到底设置为多少合理”

xuanyuan20008

shyboy520 发表于 2016-1-24 15:04
1、你的同批次，仅仅是只从结晶罐内出来的，干燥效果如何？干燥过程中，有的干燥彻底，有的干燥过了，甚至 ...

没有标准就不能说均一还是不均一，烘干过程肯定不一样，应为设备原因，烘的位置也不一样，但是我们经过干燥过程每个点的取样（做了很多点，所有有代表的点），测试结果都在质量标准之内，当然肯定数值是有差异的。但是有些觉得我们的还是不均一，那到底多少才算？混合了确认理论上会均一一点，但是不可能无限混下去？难道均一性验证需要无限混下去，混到测试结果RSD基本不变化了，再根据这个测试结果定标准？

xuanyuan20008

shyboy520 发表于 2016-1-24 15:04
1、你的同批次，仅仅是只从结晶罐内出来的，干燥效果如何？干燥过程中，有的干燥彻底，有的干燥过了，甚至 ...

谢谢你的回答，第1,2我可以理解，但是均一性就是标准？均一性每个人的判断都不一样，怎么才能说明别人我的原料药均一了？

shyboy520

通过数据统计方法，验证样品均匀性，应该可行。我很久没用统计学了，还给老师了。

质量小兵

学习一下， 谢谢分享。

大呆子

是否需要混合，考察均一性的标准都是依据产品与检测方法而定，不好一概而论。

我觉得同一锅结晶出来的，如果含量达99%以上，没必要做混合，如果含量范围较大，混合还是有必要的。

xuanyuan20008

shyboy520 发表于 2016-1-24 16:39
通过数据统计方法，验证样品均匀性，应该可行。我很久没用统计学了，还给老师了。

应该可以，数学不好，这个模型依据什么建立

xuanyuan20008

大呆子 发表于 2016-1-24 20:24
是否需要混合，考察均一性的标准都是依据产品与检测方法而定，不好一概而论。

我觉得同一锅结晶出来的， ...

含量差的不大，应该干燥的过程会有点差别，不能保证每个部分都一样，但是都是合格的，差距说大不大，说小不小，所以有的觉得可以了，有的觉得不均一

yuluolls

学习一下，感谢分享！！

ggsnow

1.你的问题不是很清楚，你是一次结晶多次离心和干燥的，这样是是不需要混合验证的，这个是你离心和干燥验证时应该考虑的问题，更多考虑每次离心湿含量的均一性，和干燥后水分和溶残的均一性。
2.不同批次的混合，关于均一性，不排除有合格但差异较大的批次，不光是含量，杂质和水分都有可能。验证时应考虑采用有较大差异的批次，和较大差异的质量属性做标的物，还有一个关键是批与批之间的粒度属性，这个对制剂尤其是固体制剂和混悬剂影响较大。
3.其实关于原料药混合，制剂时经常有个操作就是将上批原料的余料和下批原料混合投料，这个需不需要验证原料的混合，反正以前我们是不需要的，但是制剂会验证总混这样更有说服力。

xuanyuan20008

ggsnow 发表于 2016-2-19 10:09
1.你的问题不是很清楚，你是一次结晶多次离心和干燥的，这样是是不需要混合验证的，这个是你离心和干燥验证 ...

1.相当于一次结晶多次干燥，做均一性验证，也就是你说的水分和残留的均一性，那需要定多少的标准，我们不测水分，测干燥失重，应该也可以吧，那这个标准怎么定

ggsnow

你们用干燥失重，干燥失重在药典上没有RSD的要求，也不需要重复检测，1.自己制定标准（RSD 6%以内，这个是依据混合的标准，我没做过干燥失重不知道实际能不能达到），2.采用t检验来计算样品是否存在显著差异，3.移动极差法。

xuanyuan20008

ggsnow 发表于 2016-2-19 10:49
你们用干燥失重，干燥失重在药典上没有RSD的要求，也不需要重复检测，1.自己制定标准（RSD 6%以内，这个是 ...

谢谢，“RSD 6%以内，这个是依据混合的标准，我没做过干燥失重不知道实际能不能达到”，这句话中依据混合的标准是什么意思

ggsnow

FDA有个关于制剂的混合指导原则的草案，RSD (relative standard deviation) of all individual results ≤ 5.0 percent，GMP实施指南上好像是6%。

xuanyuan20008

ggsnow 发表于 2016-2-22 09:00
FDA有个关于制剂的混合指导原则的草案，RSD (relative standard deviation) of all individual results ≤  ...

制剂的我看过，原料药的没找到建议的标准

ggsnow

原料药是没有法规标准的，建议不必纠结这个问题，在你没有标准时，验证的标准可以基于行业的一般做法，制剂的标准延用到原料药来也没有什么不可以。制剂混合RSD5%或6%视为均匀，那么原料药5%或6%视为均匀也没有什么不可以。像有关物质和溶剂残留我们定的RSD在20%，因为检验的误差就有这么大了，再小也不可能了，也没有什么标准。

ggsnow

你要去问专家，专家会告诉你基于你的产品特性以及你的工艺风险来。首先过程控制这是你验证的首要关注点，而不仅仅是均匀性。
一次结晶多步离心，你从第一锅离心到最后一锅离心，你结晶时间相当于延长了，延长析晶时间杂质会不会析出，最后几锅会不会杂质更高甚至超标？
多次干燥，湿品的存放时间延长了，到最后干燥时会不会出现降解的情况？
多次干燥时每次干燥箱里装量是否有变化，在相同干燥条件下，装量是否会引起烘干效果的差异？等等，如果所有风险你都评估到了，相关问题都验证了，RSD设置多少真心不是问题。