他达拉非原料+片剂研发综述

毒手药王邓智先

药品名称：他达拉非、他达那非、他达拉菲

英文名称：tadalafil

商品名称：希爱力（国内），CIALIS（国外，针对ED及BPH适应症），ADCIRCA（国外，针对PAH适应症）

化学名称：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

注册分类：他达拉非：化药3.1类

　　        他达拉非片：化药6类(ED)　　   化药3.4类(BPH)　　   化药3.1类(PAH)

适应症：第二代磷酸二酯酶 5（PDE5） 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（ED）（6类），治疗良性前列腺增生（BPH）（3.4类），肺动脉高压（PAH）（3.4类）。

剂型及规格：片剂，2.5mg，5mg，10mg，20mg。

产品特点：勃起功能障碍通常是指明茎不能达到、维持足以完成一次性交所需要刚度的一种疾病，俗称ED。全世界范围内收录的ED患者约有1.5亿人，仅美国已超过3000万。

良性前列腺增生症（BPH）又叫前列腺肥大，随着老龄人口的增加，其发病率不断上升，据欧美国家统计在老年男性中可达80%以上，国内报道较低，但也在50%以上。据调查报告显示，如以前列腺体积＞20毫升、最大尿流率＜15毫升/秒，作为前列腺增生症的诊断标准，则城市和乡村40岁以上居民良性前列腺增生症患者分别为：40－49岁城市10.2%，乡村2.3%；50－59岁城市17.8%，乡村10.5%；60－69岁城市30.5%，乡村10.3%；70－79岁以上城市50%，乡村26.8%。

我国特发性肺动脉高压发病率每年约为1-2百万，患者平均年龄36岁，女性发病率较高。从诊断肺动脉高压起平均存活时间为2---5年。其治疗困难，预后差，严重程度甚至远远超过了癌症，被医生们称为“心脏病中的癌症”。

西地那非(俗称“伟哥”)是全球第一个磷酸二酯酶－5抑制剂，它的商业成功不仅提高了社会对此疾病的认识，而且也使得更多男性病者乐于接受并积极寻求治疗。但调查发现，眼下亦只有10％的勃起功能障碍男性使用西地那非。庞大的未接受治疗的病人群体标志着ED药物市场仍存在巨大的商业机会。

他达拉非(商品名称“Cialis”“ 希爱力”)和伐地那非都为第二代磷酸二酯酶-5抑制剂，它们的上市又为该类药物市场注入新的活力，为勃起功能障碍男性提供了更多的副作用更小、临床疗效明确的新选择。

此外，还可用于治疗良性前列腺增生（BPH），肺动脉高压（PAH）。肺动脉高压的患者使用他达拉非长期治疗，有较好的耐受性。在PHIRST研究中，无论患者接受T20 mg 或T40 mg的药物治疗，其6分钟行走距离均有改善，且该情况一直持续长达52周（PHIRST-2研究中）。（肺动脉高压和他达拉非应答：NCT00549302）。BPH的常见症状包括开始排尿困难、尿流细，尿急，以及夜尿多。BPH症状的严重程度可用国际前列腺症状评分（IPSS）评估。在两项临床试验中，BPH男性服用5 mg希爱力每日1次，与用安慰剂者相比，前者BPH症状有统计学显著性改善，IPSS总分减少。在第三项研究中，与用安慰剂者相比，同时患ED和BPH的男性服用5 mg希爱力每日1次，其ED和BPH症状均显著改善。

他达拉非药理作用特点：他达拉非口服经胃肠道吸收后，能在30分钟内起效，且疗效持续36小时，是目前仅有的三种ED药物中起效最快，药效持续时间最长，且唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。西地那非和伐地那非需提前3小时服用，药效持续时间不超过1小时，酒精和高脂饮食均影响药效的发挥。凭借这些明显的药效优势，他达拉非在上市首年销量即已超过2亿美元，2010和2011年均销量超过17亿美元，已轻松跻身“重磅炸弹”药物行列。

市场前景： 男性勃起功能障碍（ED）适应症：

FDA批准的用法用量：单次治疗：起始剂量为10mg，在性行为开始前服用。基于个体的疗效及耐受性，可增加至20mg或减少至5mg。每天服用一次治疗ED：推荐起始剂量为2.5mg，在每天大约相同时间服用，与性行为活动无关。基于个体的疗效及耐受性，每天一次的服用剂量可增加至5mg。

希爱力的全球销量一路驰骋，全球的销售额至2008年约达14亿美元（1）。同期在法国超越竞争对手，荣登销量榜首。希爱力在全球26个国家的市场占有率占第一位；在所有主要市场的表现都已远远超过艾力达，在法国、意大利、墨西哥、巴西等多个国家的市场份额则已超过万艾可，居市场首位；而在美国，希爱力是泌尿科医生最常处方的PDE-5抑制剂类产品 （12）。希爱力无疑将在未来的ED治疗市场中独领风骚。

治疗良性前列腺增生（BPH）：

FDA批准的用法用量：每天服用一次治疗肺动脉高血压：推荐每天一次剂量为5mg，在每天大约相同时间服用。治疗周期为26周。

组织学上BPH的发病率随年龄的增长而增加，最初通常发生在40岁以后，到60岁时大于50％，80岁时高达83％。与组织学表现相类似，随着年龄的增长，排尿困难等症状也随之增加。大约有50％组织学诊断BPH的男性有中度到重度下尿路症状。有研究表明似乎亚洲人较美洲人更易于产生中重度BPH相关症状。他达拉非作为新一代的选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5Is）为男性勃起功能障碍（ED）的治疗带来了全新的理念。目前日益受到关注的他达拉非每日一次口服方案（OAD）治疗ED的新方案在临床研究中表现出了对继发于BPH的LUTS的显著的疗效，在治疗的早期，国际前列腺症状评分（IPSS）就得以显著改善。还有研究表明在同时存在ED和LUTS症状的BPH患者中，他达拉非也显著有效。

他达拉非在BPH治疗领域正以良好的疗效不断扩大市场份额，市场潜力巨大。

肺动脉高压（PAH）

FDA批准的用法用量：成人一天一次，剂量40mg。

肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20～40岁年龄段，15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括：呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。肺动脉高压的患者使用他达拉非长期治疗，有较好的耐受性。在PHIRST研究中，无论患者接受T20 mg 或T40 mg的药物治疗，其6分钟行走距离均有改善，且该情况一直持续长达52周。

专利：化合物专利2015年到期，制剂专利有2个，《单位剂量形式（00809777.1）》及《β-咔啉药物组合物（00811036.0）》，均在2020年到期。

syhorchid

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静水蓝心

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qiyiming123

他达拉非原料+片剂研发综述
https://www.ouryao.com/forum.php ... &fromuid=512837
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)

独断大明

有进口注册标准么