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本帖最后由 北重楼 于 2018-2-6 20:05 编辑
三省三家药企分别因批记录真实性、产品中检出三种人工合成色素等问题被收回GMP证书
2018年02月06日，农历十二月二十一，离中国传统节日春节就差十天时间了，CFDA发布《总局关于湖北民康制药有限公司、吉林一正药业集团有限公司和安国路路通中药饮片有限公司涉嫌违法违规生产药品的通告（2018年第27号）》，仅仅离最近一次国家局发布公告才1个多月，国家局“三箭”斩落三家药企，两家企业因投诉举报被飞检，一家企业因药品抽检被飞检，具体缺陷汇总如下： 1、湖北民康制药有限公司缺陷： 根据检查方案的要求，检查组主要针对该公司生产的氨咖黄敏胶囊、维C银翘片和含地黄产品（六味地黄丸等）进行了飞行检查。检查发现该公司主要存在以下问题：
一、氨咖黄敏胶囊。其批生产记录设计过于简单，未能追溯原始生产行为及原始数据，尤其制丸工序记录，只反映出一次制丸情况，未体现实际生产中制丸反复加粉过程，只有在多次反复制丸后收率才可达到97%,但在3批（批号为151101、151102、151201）氨咖黄敏胶囊的批生产记录，显示其一次制丸收率就高达97.7%，制丸时间仅写67分钟，记录中的原始数据不可追溯。 【学习体会】批记录，定义为用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。GMP第171条 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。此外根据GMP第172条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。这些规定说明批生产记录中原始数据可追溯性重要性。小编有个疑问：该公司氨咖黄敏胶囊工艺规程和注册工艺是否有规定了制丸工序多次反复制丸，如果没有，这是不是实际生产工艺与注册工艺规定不一致？？或许俺们想多了
二、维C银翘片。企业在实际生产中原料维生素C折纯后按照处方113%、对乙酰氨基酚按照处方105%、马来酸氯苯那敏按照处方107%投料，执行《维C银翘片（薄膜衣）工艺规程》，但未进行原因分析，不能提供稳定性考察等相关数据及分析报告等资料支持处方中增加的投料比例。 【学习体会】对于制剂生产中原料投料中是否需要折干折纯，在CFDA审核查验中心的问题回复中对此类问题是这么说的：“产品的投料量应依据注册批准的处方投料。通常通过前期的产品工艺验证和稳定性试验结果确认是否折纯。”、“是否折干折纯投料，系企业在研发过程中根据物料和处方工艺的研究所确定。一旦确定，应严格根据注册处方和工艺组织生产。”这也说明了对于折干折纯，其实应该在研发的时候就应该考虑，若需要折干折纯，应该通过实验数据来证明并且在注册工艺规定；对于因历史原因注册工艺中未规定的但却需折干折纯，也应该有足够的数据，比如工艺验证和稳定性试验数据。至于中国药典规定100%投料其实是防止部分企业为提高产量效益进行的低限投料或者低限压片、灌装等违反GMP规定。 2、吉林一正药业集团有限公司缺陷： 根据检查方案的要求，此次检查组主要针对该公司女金丸的生产和投料，特别是色素苋菜红、日落黄和亮蓝使用情况进行了飞行检查。检查发现该公司主要存在以下问题：
一、中药材和中药饮片供应商审计混乱。企业的供应商管理不完善，如档案信息不完整，未对供应商进行分级管理，档案审计资料有涂改迹象，未定期对供应商物料质量进行回顾，供应商现场审计过于简单。 【学习体会】供应商管理作为质量管理体系中物料管理的最重要一环，GMP在第十章第七节专门用了11条1160个字来对物料供应商选择、评估、审计、批准、维护作了专门的规定。作为中成药的主要原料中药材和中药饮片的质量问题从国家局和省局历年飞检和产品抽检中发现问题很多，这些都对中成药企业在供应商管理提出了更高要求。否则容易因药材和饮片问题累及中成药的质量。
二、物料管理不规范。生产使用的甘草饮片（入库编号：ZY-017-170401，ZY-017-170602）标识生产厂家为安国十方中药饮片有限公司生产，但无生产批号；库存的中药材益母草（入库编号：Z-156-170101）供应商为安国市隆达中药饮片有限公司，实际为中药饮片，但无生产批号。
【学习体会】 批号是指用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。无生产批号的饮片可能使该饮片无法追溯。此外，将购入的中药饮片益母草替代中药材益母草，有明显的弄虚作假行为。
三、该企业10批次女金丸中检出苋菜红、日落黄、亮蓝三种人工合成色素，说明企业在生产过程、原料中药材把关存在问题。
【学习体会】 国家局对于部分中成药中检出人工色素问题基本上都是在药品抽检中采用了探索性检测方法，截止目前国家局共发布了49个涉及中药材、中药饮片、中成药探索性检测方法，（具体详见链接：http://www.nifdc.org.cn/CL0829/）其中涉及人工色素的有22个，涉及的人工色素有金胺O、808猩红、孔雀石绿、偶氮玉红、日落黄、金橙Ⅱ、苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅳ、柠檬黄、酸性黄36等。 3、安国路路通中药饮片有限公司缺陷： 根据检查方案的要求。此次检查组主要针对该公司中药饮片的生产加工进行了飞行检查。检查发现该公司主要存在以下问题：
一、企业熟地黄批生产记录真实性存疑。检查2017年生产的5批熟地黄的批生产记录（批号：1702058、1703028、1705057、1709004、1707096），批记录中的每个工序均有QA人员“马金彦”的审核签字。但经与该企业财务室提供的今年1-9月份《2017年X月安国路路通中药饮片有限公司工资汇总表》比对，今年1-9月份马金彦未曾在该公司领取过薪酬。检查组调取了签字日期为2017年2月6日马金彦与该公司签订的《安国路路通中药饮片有限公司用工合同》，其中显示马金彦的工作岗位为化验员，并非车间QA岗位。
【学习体会】这条缺陷说明了CFDA对于记录存在签字真实性问题不仅仅是通过检查企业的考勤，还可以通过工资等财务报表来发现。对于企业来说配备足够的人员来满足生产是很重要的。
二、企业生产所需的辅料黄酒采购的合法性及使用的真实性存疑。
该公司分别于2016年9月3日和2017年9月8日从“河北保来商贸”购进黄酒6421.8公斤和165.5公斤。但企业不能提供供货单位销售上述2批黄酒的《增值税专用发票》，只提供了散存的本企业《记账凭证》及相应的《收料单》和供货单位的《收款收据》，上述材料也未纳入财务月报及按规定装订在当月的财务票据中。
根据企业的《2017年辅料总账与分类明细账》，该公司2017年9月购进的物料编号为FYJ-170908的黄酒应该尚有165公斤库存，但检查组未在该公司辅料库中发现该批物料。
三、企业涉嫌伪造物料采购的相关票据。检查组在该公司财务室档案柜里，发现了大量零散（制作时间涉及2015年、2016年和2017年）未纳入财务月报及按规定装订成册的物料采购财务票据。其中巴豆、白附片和天南星部分收款收据编号顺序与开票日期的排列顺序发生了逆转；同一单位不同日期开具的收款票据编号前后导致；不同供应单位开具的收款票据存在同一质地并联号现象；若干收款票据无收款（供货）单位的盖章。
【学习体会】通过发票来检查物料采购的合法性和真实性是中药饮片企业被飞检最常用的方法，安徽省局曾于2016年01月14日还专门出台规定了《关于加强中药饮片销售票据可追溯性管理的通知》，通知中要求：自2016年2月1日起，我省中药饮片生产企业增值税专用发票所附“销售货物或者提供应税劳务清单”上无中药饮片批号信息，或与企业销售台账批号信息不一致，无法进行追溯的，一律视为企业“不诚信”行为。
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发表于 2018-2-6 19:59:25
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