最常用的化学残留限度计算方法之困惑

哈尔滨-HR

    最近刚刚注册了蒲公英论坛，最直接的想法就是学习、进步。
    对与设备清洁验证化学残留限度制定的问题，以前一直是不太清楚的，只是知道最低日治疗剂量1/1000的计算方式以及10ppm的方法，老老实实的用了好几年，最近在论坛上发了个帖子，有两位师哥给我留言反馈，一下子让我意识到这几年我没有认真的学习，知识结构老化，好害怕！
    当我按照师哥的提示去找资料，理解新方法时我又困惑了，过程如下：
    以前理解的设备清洁验证化学残留限度计算方法：
    1.基于最低日治疗剂量的千分之一标准。
    2.基于浓度的10ppm标准。3.基于毒理的限度标准。
    3.基于半数致死量的限度标准。
    4.基于目视检查的限度标准。
    现在新的方法：
    师哥1：建议你看下EMA的清洁验证问答，明确删除了有效活性的1/1000,和10ppm法，并指出通过LD50来计算PDE的方法是不实用的；目视检查作为验收的标准是在清洁验证取样前先目检一下，合格了就取样，明显有污渍的，就是证明了清洁方法不适用，可以判断清洁方法不适用，重新进行清洁验证。
    师哥2：已经过时了，欧盟现在按PDE来算。


    内心经过洗礼后，我赶紧上网站找资料，好不容易找到中文翻译的解释资料后，我又困惑了......
   （1） 基于毒性的可接受标准: 可接受的日接触量(ADE)
ADEA (mg/day) = NOAEL (mg/kg/day) x BW (kg)/(UFC x MF x PK)
• ADE = 可接受的日接触量
• NOAEL = 未观察到有害作用的水平
• BW =摄取下一个产品的患者的体重
• UFC = “复合不确定性因子”,由下述因子确定: 种间差异、 种内差异、 亚慢性至慢性外推、
LOAEL(最低观察到作用的水平)至NOAEL外推, 以及数据库完整性(毒性因子)
• MF = 基于毒理学家的判断得到的因子
• PK = 考虑不同接触途径的药代动力学因子
ARLA= ADEA/DGB
• ARL= 可接受的残留水平
• DGB= 同一套设备生产的下一个原料药(B)的最大日剂量
MACO = ARL
A X MBSB
• MBSB =下一个原料药(B)的最大批量  。
（2）基于毒性的可接受标准: 可接受的日接触量(ADE)
PDE (mg/天) = NOEL (mg/kg/天) x BW (kg)/(F1 x F2 x F3 x F4 x F5)
• PDE: 允许日接触量
• NOEL是最高的测试剂量,在该剂量下,未观察到“关键”影响, 任何临床治疗和副作
用
• F1: 一个因子(处于2和12之间),用于考虑种间外推
• F2: 一个因子, 等于10, 用于考虑个体之间的变异性
• F3:一个因子, 等于10, 用于考虑短期给药(即小于4周)重复剂量的毒性研究
• F4: 一个因子(1-10), 可能被用于严重毒性实例, 例如, 非基因毒性致癌性、 神经毒
性或致畸性
• F5: 一个变化因子, 如果未确定”无影响水平”时使用。 当只有LOEL可用时, 取决于
毒性的严重程度, 该因子最高可使用10。  
可是问题来了：
针对中间体、 清洁剂、 洗涤剂和没有治疗剂量的物质,不能使用ADE和PDE方式,可使用短期毒
性数据LD50 。EMA的清洁验证问答，明确删除了有效活性的1/1000,和10ppm法，并指出通过LD50来计算PDE的方法是不实用的。

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我蒙了！该怎么办！不会了。

冷血无情

英国那帮人现在在质疑PDE了 而且 他们搞起来 也很复杂
国内
现在没必要紧紧咬住国际步伐
就你们那点研究费用
还是看看团队建设去哪儿搞吧

wsx

你让做中药的如何保持清醒

哈尔滨-HR

wsx 发表于 2018-5-11 13:55
你让做中药的如何保持清醒

说不清的太多了。

冷血无情

wsx 发表于 2018-5-11 13:55
你让做中药的如何保持清醒

吃什么中药
我今儿还问他们
为啥中药医师都开甲骨文
显得有文化？

哈尔滨-HR

冷血无情 发表于 2018-5-11 13:57
吃什么中药
我今儿还问他们
为啥中药医师都开甲骨文

别人家的东西不一定适合自己家。

bnm100836

适合自己的才是最好的

haosexiaomao

清洁验证，做着做着，感觉就是糊弄人的。连目视检查都没人去了

hongwei2000

1、市面上销售的中间体正常应该是有MSDS的，当然也有很多不正常的。
2、最关心的，你的中间体残留物A对B的影响，你的B是人用的吗？不是人用的话，就跟PDE没有关系了。

happygods

国家 2003版的验证指南里  有几种算法。虽然是 很早的了 03版。但现在还没有新的吧？？？？  先满足国内的检察官吧。

个人觉得 1/1000 也好 10ppm也好，都可以作为计算的一个方法。 我甚至把产品的有关物质限度都 引申到 里边去计算了。最后选个最严格的要求来判定。

哈尔滨-HR

hongwei2000 发表于 2018-5-11 14:44
1、市面上销售的中间体正常应该是有MSDS的，当然也有很多不正常的。
2、最关心的，你的中间体残留物A对B的 ...

不是做原料药及兽药

hongwei2000

13199668878 发表于 2018-5-11 16:48
不是做原料药及兽药

PDE里
E也很重要
如果连E都没有了
那么这个方法也就不成立了
PDE讲求的是患者服务某种药物时不会受到生产中残留的另一种药物的影响
也就是这个E
不是原料药和兽药
那么最多只剩下生产人员的安全可能会有用到了
这与设备清洁无关
此时设备清洁限度标准就不能再套用PDE标准了

哈尔滨-HR

hongwei2000 发表于 2018-5-11 16:52
PDE里
E也很重要
如果连E都没有了

不用好啊，感觉收集数据太难啦。谢谢解释。

wq3643517

残留限度低于检测线怎么捣鼓各位大神

nsgzw

那是不是没有最终的定论，该怎样计算残留？

三线开花

干燥后残留就应该极少了

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