日本API注册常见问题解答

毒手药王邓智先

近年来，日本仿制药市场大幅增长，目前已占到日本医药市场的18%左右，预计到2012年，仿制药将占到日本医药市场的30%。快速增长的仿制药市场和仿制药低廉的价格，将促使日本企业加大寻找更为优质、低价的原料药，中国无疑是最佳合作伙伴。多年来，中日医药产品进出口贸易一直保持良好、健康发展。日本作为中国原料药出口的第三大贸易国，对中国原料药的需求逐年大幅增加，2008年，中国原料药对日本出口额达到12.5亿美元，同比增长26.63%。同时，越来越多的中国原料药出口企业也开始关注日本市场。
　　为了帮助中国原料药出口企业更好地理解日本药事法规，促进中日医药贸易更快发展，日前，中国医药保健品进出口商会举办了日本药事法修订情况说明及交流会，邀请来自日本医药品及医疗器械综合机构（PMDA）及日本药业贸易协会的多位权威专家，对日本药事法规进行解读。
　　2005年日本对药事法进行了新的修订。修订后新增与进口相关的制度主要包括：外国制造所认定制度；PMDA对制造所的药品生产质量管理规范（GMP）适合性调查；药物活性成分（API）的主文件（MF）登录制度；日本制造销售业者和海外API生产厂商签署良好质量规范（GQP）协定。
　　围绕这些新制度，日本参会专家就一些中国原料药出口企业重点关心的法规问题进行了解答。


日本《药事法》修订实施　中药企业进军日本有望破冰
　　今年6月1日，日本《药事法》在历经多年修订探讨后正式实施。其在流通以及生产方面的新规，尤其是“海外生产业者”身份的提出，给眺望日本市场的中国制药企业，特別是中成药企业打开了一个窗口。
　　1、日本《药事法》修订实施
　　“日本《药事法》此次修订，是日本明治维新以来对《药事法》做出的首次根本性的修订。”西村一郎说。据他介绍，此次《药事法》修订主要锁定两个方面：一是在流通环节；二是生产环节。
　　在流通零售领域，日本《药事法》此前规定，药品只能在调剂药局(处方药)和药局(OTC)销售，并且只能由药剂师负责销售。而在日本，药局数量有限，药剂师要经过6年正规药科大学学习且通过国家资格考试，考试由厚生省统一出题，每年一次。由于门槛高，日本药剂师人才短缺，OTC销售渠道狭窄。
　　修订后的《药事法》规定，除了药剂师外，在药店工作3年以上的从业人员，如果通过各省举办的资格考试，获得“登陆贩卖者”资质后，也可以销售药品。“新规定降低了门槛，有资格售药的人数扩充到药剂师的10倍。”西村一郎说。
　　修订后的日本《药事法》将OTC划分为一、二、三类。一类药品副作用较大，接近于处方药，仍须由药剂师销售；相对安全的常用药、外用药则属二类和三类，可由登陆贩卖者销售。
　　“日本将OTC汉方药全部划归在二类。”西村一郎说，根据日本《药事法》，二、三类药不仅可以在药店，同时也允许在超市、便利店，乃至家电零售店等零售领域直接销售。售药时间也从原来的药店正常营业时间，拓展到便利店等的24小时营业。药品销售渠道大为拓宽。
　　而在生产领域，尽管不少日本制药企业在海外也建立了一些合资企业或生产基地，但依据尚未修改的日本《药事法》，这些合资企业或者生产基地无论规模大小，只能作为日本制药企业的一个车间，为日本企业提供部分原料，其生产的产品无法以企业最终完成品的名义进入日本市场进行销售。换言之，只有在日本境内完成生产的药品才能在日本销售。以天津大塚为例，其生产的制剂可以在世界其他国家实现销售，却无法以日本国内最终完成品的形式进入日本市场。
　　然而，新修订的日本《药事法》中“海外生产业者”的出现，打破了这一僵局。据悉，“海外制造业者”资格由厚生省直接认定。企业一旦有了“海外生产业者”资质，其产品可以以相当于日本企业名义进入日本市场，其药事管理、质量认同与日本国内药品生产同等对待。
　　“海外生产业者”必须具备以下五大条件：一是企业已经获得所在国GMP认证；二是为日本企业进行生产加工时，产品剂型必须与日本企业剂型一致；三是所有产品工艺须按日本国内要求完成；四是须依托日本制药企业所有的制造许可；五是由厚生省所属“医药品医疗机器综合机构”现场核查，核查合格后颁发证书。需要强调的是，海外企业在申请“海外生产业者”资质时，必须依附在日本本土企业名下。一旦成为“海外生产业者”，则可以通过所依附企业为日本多家企业提供服务。
　　“‘海外生产业者’资质认定相当于为那些海外企业进入日本市场打开了一扇窗户。”西村一郎说。
……
http://www.chinesemedicines.net/global/200907/206159.html


日本新药事法下的药物质量监管
——CPhI China2009 国际论坛专题报道
日本新药事法2005年4月1日实施以来，日本药物质量保证体系发生了巨大变化。日本乐敦制药质控部副经理兼日本制药协会OTC委员会主席的浅井俊一（ASAI Shun-ichi）日前在CPhI China2009的国际论坛上介绍了全新的药物质量体系是如何运作的，以及合格的原料药生产厂家应当符合哪些标准。 浅井俊一在他的演讲中强调了三个问题。第一，新药事法下的药物质量保证体系；第二，药物营销执照持有者和生产商之间的合作；第三，原料药生产厂家审计的注意要点。
依照以前的药事法，只有拥有生产执照的生产商才有市场准入权。而如今，任何国内国外的厂家都可以生产药物。新药事法引进了一种新的执照——营销执照，用以取代原本的生产执照。目前市场上存在两种企业，其一是营销执照持有者，其二是没有执照的生产商。另外，在新运行框架中，由拥有营销执照的公司与通过了药品生产质量管理规范（GMP）的生产厂家签订合同。因此，药物生产的责任从生产商转移到拥有营销执照的公司。营销执照持有者必须遵守日本的药品质量管理规范（Good Quality Practice）。这个规范监管药品、医疗器械、以及化妆品。
营销执照持有者与所有生产商合作，这其中既包括日本国内的生产商，也包括外国公司；既包括原料药生产商，也包括成品药和包装、标签生产商。以原料药生产商为例，营销执照持有者要监督原料药生产的每一个步骤，从基本原料（反应、提取、分离）到基本原料药（提纯）和原料药（填充、包装、贮存、测试）都在监督范围之内。此外，浅井俊一也列举了一监督的具体内容，比如，生产过程的规模，药品生产质量管理规范（GMP）的流程，生产流程的技术条件，测试方法，等等。
浅井俊一同时也给大家介绍了原料药生产商审计的指导方针。他认为，企业要充分了解原料药的生产工艺，其中提纯工艺非常重要。此外，原料药生产商要能够快速准确地将必要信息提交给与其合作的营销执照持有者，深入了解日本的药事法，并且对员工进行充分的教育和培训。


《日本经济新闻》报道，明年４月日本药事法修改后，日本制药企业将可以完全接受委托生产。为此，日本各大制药企业近来纷纷增加设备投资，以接受新药开发厂家的委 托生产。2004年度大洋药品工业等制药企业的计划投资额在30亿至90亿日元之间。根据现行的药事法，制药公司在销售自己开发的新药之前必须拥有自己的工厂，并须获得厚生劳动省的许可。虽然目前允许部分委托生产，但最终的包装和检查依然要制药公司负责。明年4月药事法修改后，新药开发厂家只要获得销售许可就可以将生产全部委托给外部生产企业进行生产。（新华社提供，未经许可，严禁转载）
日本药企有计划向华转移生产基地
来源:华夏两性健康网 编辑: 时间:2004-03-06 06:49
日本抗生素企业明治制果株式会社将投资30亿日元与山东鲁抗医药集团有限公司(下称“鲁抗医药”，600789.SH)合资生产医疗用原料药和动物用抗生素原料药，并逐步将日本现有岐阜工厂的生产基地搬至山东济宁。
随着日本新修订的《药事法》实施日期将近，越来越多的日本企业将会把生产基地搬迁到中国境内。
追加投资30亿日元
从鲁抗医药总经理办公室杨主任处获悉，2003年10月，鲁抗医药和日本明治制果株式会社、爱利思达生命科学株式会社共同组建了明治鲁抗医药有限公司，首期投资3000万美元，其中鲁抗医药占30%的股份，明治制果株式会社占50%的股份，爱利思达生命科学株式会社占20%的股份。目前该公司一期合作项目的基建工作已经在去年年底完工，日前刚刚投产。而此次日本方面又追加了30亿日元投资，作为双方合作的二期项目，并仍将由日方控股。
此次合作，该公司计划销售收入在2009年达到40亿日元。
明治制果株式会社今后将把其抗生素生产基地整个转移到中国。
日本药企寻求生产外包
今年4月，日本将实施新修订的《药事法》，允许制药企业将药品的研发与生产分离。这意味着日本的药品研发企业不一定必须拥有自己的工厂来生产所研发的药品，制药企业可以委托外部加工。
在此变化下，日本国内制药企业已准备整合其生产部门，扩大对外委托生产业务，以削减生产成本。前不久，日本武田制药公司就宣布，计划在今年年底将日本国内的3家生产工厂压缩成2家，并将制剂及原料药的委托生产业务比例分别提高到80%和75%。与此同时，日本田边制药也对外称，到2006年年底，会将占公司生产总值20%的业务委托外部生产。
上海医药行业协会吴锡荣副秘书长分析，目前中国的医药生产企业都已经通过了GMP改造，由于中国生产和人力成本相对低廉，且企业的生产能力大于市场需求，因此包括日本药企在内的众多跨国药企都倾向于把不具备太多知识产权因素的原料药生产基地搬到中国来。而接纳跨国企业的“来料加工”将会成为中国药企的一个发展方向。
不过，吴锡荣指出，外企转移生产基地虽然能给中国企业带来很大的商机，但如果只是简单的来料加工，不加以改进的话，还是不利于中国企业的发展。


日本药事监管一瞥---PMDA的由来和职能 http://www.pharmadl.com/read/news/121702/info.html

日本药事监管一瞥——PMDA的安全对策和救济业务 http://www.pharmadl.com/read/articles/122086/info.html

日本API注册常见问题解答
　　□中国医药保健品进出口商会 荣嫡
　　2005年日本对药事法进行了新的修订。修订后新增与进口相关的制度主要包括：外国制造所认定制度；PMDA对制造所的GMP适合性调查；API的MF登录制度；日本制造销售业者和海外API生产厂商签署GQP协定。日前，中国医药保健品进出口商会举办了日本药事法修订情况说明及交流会，邀请来自日本医药品及医疗器械综合机构（PMDA）、日本药业贸易协会的多位权威专家，对日本药事法规进行了解读。
　　1．日本MF的申报流程及文件内容有何要求？
　　答：MF制度是在2005年新药事法施行后导入的制度。由于申请制剂的承认时，要求提供原料药部分的详细信息，所以MF的登录内容，基本上是作为制剂的承认申请附加资料的一部分或是制剂的承认申请书的一部分。具体的申报流程及内容要求请参见PMDA的网站：http://www.pmda.go.jp/english/service/regulation.html
　　2．日本以外的公司想在日本药政官方登记MF文件，必须要有一个日本公司代理递交及联络吗？代理的日本公司需要什么资质？
　　答：不可以直接从海外向日本申请MF登录。必须选择一个在日本有住所的人，委托其作为国内管理人，办理MF登录申请相关的事务，通过他进行申请。国内管理人不需要有特殊的条件资质。但是，MF登录申请相关的资料必须用日文，审查过程中的询问回答、药事法相关手续的实施及登录后的管理等工作都得由国内管理人负责。具体到实际工作，比如，国内管理人必须用日语快速回答制剂审查中审查官的提问，必须担当起行政联络及MF登录以后的登录状态的管理等相关工作。所以，国内管理人必须具备一定的化学和日本药事法知识，并且有制作日文申请资料的能力。
　　3．同一个MF号下可否存在多个国内管理人？
　　答：MF登录者只能选择1人（1家）作为国内管理人。
　　4．日本的MF文件必须是日文的吗？能否为英文版本？
　　答：MF的登录申请书必须用日文。作为附件提出的CTD第3部（Module3），用英文直接提出也可以。但是如果审查官有要求的话，需要提交简单的日文概要说明或是CTD的第2部（Module2）。
　　5．有没有官方的变更指南？如果发生变更，是对MF资料进行变更，还是对外国制造业者认定证书部分变更？
　　答：关于登录内容的变更手续，请参考PMDA的网站。MF登录内容变更时，必须和使用该MF的制剂制造销售承认取得者做充分交流，在协商的基础上，根据变更内容不同，办理相关的变更手续。另外，根据变更内容的不同，使用该MF的制剂也可能需要办理变更手续。
　　6．对于食品添加剂产品，MF注册是否也有被激活的可能？
　　答：用于医药品的添加剂中，新添加物（目前为止没有用于医药品用途的）和新混合比例的预混合饲料（Premix）（目前为止没有用于医药品用途的），可以以添加剂的身份进行MF登录。
　　7．日本公司进口海外公司的API（海外公司已在日本登记了MF），需要什么审批程序？是每单都需要审核吗？
　　答：以海外生产的API为原料生产的制剂，如果想在日本国内销售，制造销售业者必须取得制造销售承认。如果制剂的承认申请书是采用引用MF的形式，在申请书里写上登录号码，附加资料主要有登录证的复印件和持有者的使用授权证明书（合同的复印件等）。审查的时候，根据申请制剂的特性（剂型，投与经路等），对登录内容进行审查。另外，即使MF登录内容没有变更，科学水平有大的提高，或者是申请制剂的剂型、投与经路发生变化的话，登录内容也得重新接受审查。
　　8．关于外国制造业认定证，第一个日本客户帮助中国公司取得这个证书后，另外的日本客户要求合作时，可不可以直接用这个证书？还是需要再次帮助中国公司重新办一个新的证书？
　　答：外国制造所认定有效期限是5年。5年期满，需要准备相同的资料，接受更新审查。中途如有设备、管理人员变更的话，必须接受内容变更的审查。
　　产品卖给其他日本客户的时候，外国制造所认定无需再次接受审查，但是必须再次接受与该产品相关的GMP符合性调查。（下转4版）
（上接1版）
　　9．仿制药的注册标准是否一定要与原创药的完全一致？注册时间大概多久？
　　答：两者在MF登录申请书等方面没有差别。
　　关于制剂的承认审查，仿制药审查时所必需的附加资料和原创药不同，要简化很多，二者所需的附加资料的格式也不一样。但是，所需的最基本的信息相差不大。
　　目前，仿制药和原创药的制造销售承认的审查时间，一般都需要1年。
　　10．请介绍GMP现场审核的有关规定。
　　答：GMP调查分两种：第一是为取得制造销售承认所必需的GMP调查；第二是每5年更新一次的定期GMP调查。两种都在遵守GMP省令的基础上实施。日语及英语的GMP省令，可参考PMDA网站。
　　11．日本药政官方现场审核是必须的还是选择性的？
　　答：日本药事法规定，为取得医药品的承认，不仅该医药品制剂的生产厂商必须符合GMP的标准，原料药的生产厂商也必须符合GMP标准。因此必须接受GMP调查。
　　GMP调查分两种情况：一是到现场实施调查，即实地调查；另一种是将必要的材料提交给PMDA，即为书面调查。一般来说，PMDA从没有没去实地调查过的工厂，实施实地调查的可能性比较大。
　　12．现场检查通过与否是否会在现场通知，通过后是否会发日本GMP证书，在哪里可以追索到相关信息？
　　答：实地调查的时候，调查最后会有调查问题点的说明及交流意见的时间。最终有无问题的答复，得在日本PMDA的事务所里讨论以后，通过制造销售业者或者代理人联系。
　　实地调查的结果，如有需解决问题的话，通常得针对需解决的问题提出改善结果报告书，调查结束以后，将调查结果通知书及报告书的复印件通过制造销售业者或者代理人传给API制造所。如果万一出现不合格情况，下次有机会再讨论。
　　13．日本药典中有些项目的做法与USP/BP的通用做法不一致时，能否接受USP/BP的做法？
　　答：承认审查的时候，基本上是用JP规格审查，因此，和USP/BP规格不一样的时候，首先必须确认是否符合JP规格的要求。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

syhorchid

了解一下

gmr1110

谢谢楼主的分享

qq287729880

谢谢楼主分享，学习一下

雪狼湖

学习一下原料药知识

scslk0045

谢谢分享！

topchen1

感谢分享