关于清洁验证偏差问题

lyd876239084

新产品工艺验证三批次。同时做清洁验证。第一批按纯化水清洗后取样化学残留不合格。修改清洁方法，重新用乙醇清洗后取样送检合格。第二第三批都用乙醇清洁都合格。能判定本次清洁验证成功不？

QA阿昭

其实楼主不能问成不成功，而应该问会不会受到检查员的挑战！
1、你想证明的是什么？你想证明的不是乙醇的清洗效果，应该是这套清洁程序的有效性与稳定性，而其有效性与稳定性应该在前期的清洁工艺设计和开发阶段就显现出来，然后再进行验证。正如PDA TR29《清洁验证的考虑要点》中的要求，清洁工艺应该经过严格、科学的设计和开发，因此清洁验证前的数据积累可能像工艺开发一样。你将水改为乙醇，其实只是在每次生产完后对乙醇的清洗效果进行了确认，PDA TR29里明确说了“尽管从科学角度来说这些数据确实暗示着重复清洁能得到同样的效果……但是将三个批次的清洁效果确认看成是“清洁验证”是不合适的，尤其是在缺少适当设计和开发工作的前提下”。
2、ISPE-21世纪清洁验证概述：“……总污染要达到一定的程度才能影响产品的性质……但在某些情况下，低于上述总污染水平的工艺残留物仍可能会影响患者安全及产品质量”；“尽管ICH Q8附录中所阐述的质量源于设计（QbD）概念大多用于解决产品生产工艺上的问题，但是其中的原理同样适用于清洁工艺……”；“……在PAT指南中，清洁作为一种工艺，应当经过设计和开发的阶段，并被深入的理解……”。
3、FDA-清洁验证检查指南：清洁验证的评估 “……生产商在清洗过程中使用大量的样本和验证程序，而从未真正地对设备的清洗步骤进行有效性评估……”。
基于以上：水改乙醇进行清洗，哪怕你2次检验合格了，并不代表其工艺残留物对后续产品质量无影响，进而最终影响患者用药安全，因为你未进行风险评估，缺乏对变更后清洁工艺的足够理解。所以在将来清洁验证越来越被重视的情况下，你的这次变更与清洁验证将受到检查员的挑战。

Rickzhen

楼主的问题是有关验证的典型错误，即将方法的开发、建立过程作为验证。

如楼主所言，第一批清洁使用纯化水（清洁方法1）发生偏差，修订了清洁方法，改为乙醇清洗（清洁方法2）。这说明清洁方法1不适用，需要变更为清洁方法2，也就是需要清洁方法的再次建立过程。请问是否有额外的试验数据支持你新建立的方法？


此外，楼主的清洁验证方案是针对方法1编写的，不适用于清洁方法2，所以需要编写针对清洁方法2的验证方案。这种情况下，继续按照原方案执行2批清洁验证是不可取的。


简单说说清洁验证的正确程序：
第一阶段：清洁方法的建立、开发阶段
在此阶段，根据清洁对象（物料）的理化性质、设备的特性，选择合适的清洁剂、清洁方法；然后进行一些列的试验，当试验结果符合要求时，可以认定为清洁方法适用，此时完成了清洁方法的建立。


第二阶段：清洁方法的验证
看一下中国GMP对于“验证”的定义：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”

再看看欧盟GMP附录15中有关清洁验证的定义：“Cleaning validation is documented evidence that an approvedcleaning procedure will reproducibly remove the previous product or cleaning agentsused in the equipment below the scientifically set maximum allowable carryover level.”


我们验证的清洁方法，是一个已经确定能充分清洁设备的方法，有数据展示清洁方法的开发、建立过程。当我们确定自己的方法能达到满意的清洁效果后，才开始编写清洁验证方案、确定需要执行验证的批次，然后进行验证。







补充内容 (2018-12-12 09:34):
回复点评的同学：你所说的“建立在实验室或中试基础，而不是商业化批次”，这就说明清洁方法还不是正式的，并不是“需要验证该规模下的适用性”。

请注意，验证的目的是“证明适用性”，而非测试适用性。

ptq518

走偏差，再加一批，整成一个报告

晚风清凉

lyd876239084 发表于 2018-12-8 22:50
清洁验证需要连续成功三批，第一批可以算成功吗？

清洁验证验证的是你的清洁SOP，第一次检测失败是因为你选择的清洁程序不对，是个偏差，然后你按照正确的清洁程序清洁，连续成功了三次，验证通过

晚风清凉

成功，走个偏差就行了

lyd876239084

bc2939111 发表于 2018-12-8 21:26
成功，走个偏差就行了

清洁验证需要连续成功三批，第一批可以算成功吗？

gyh6060

走变更，填偏差，结果成功

太阳的1/4

那得体现两本验证方案和报告吧？第一本验证方案是纯化水清洗的方法，对应的验证报告是不合格的，写偏差，找出根本原因或最可能原因是清洁方法不对，验证报告的测试结论写验证失败；根据偏差所采取的措施，重新起草验证方案，用乙醇清洗方法，最好第一次做完后，再连续做三次，因为第一次你已经使用第一种清洁方法清洁过，又使用的乙醇清洁，除非你后两次的清洁程序和第一次的一模一样，第一次测试的才算。

qianqiande

个人愚见，我觉得不能算成功，你第一批已经用第一种方法清洗了一次不成功，这时候虽然不成功但是按理说设备应该也还是比较干净，然后你又又第二种方法清洁，这个时候明显不是设备的最差条件了啊，就算这次取样合格结果依旧不可信。应该后面再进行三次成功才能证明其清洁sop有效。

liuwei1202

你第一批不能确定，是先用水、再用乙醇后清洁合格，还是直接用乙醇清洁合格，我觉得还得做一批

xqliu

太阳的1/4 发表于 2018-12-9 08:49
那得体现两本验证方案和报告吧？第一本验证方案是纯化水清洗的方法，对应的验证报告是不合格的，写偏差，找 ...

不错

夏日冰雪

合格啊，偏差在报告中加上。你这也是合格的三批啊

八月莫莫

偏差，再加一批，完成报告

lyd876239084

本人觉得也是得加多一批。毕竟第一批清洁起始条件不一样了。

lreo1

太阳的1/4 发表于 2018-12-9 08:49
那得体现两本验证方案和报告吧？第一本验证方案是纯化水清洗的方法，对应的验证报告是不合格的，写偏差，找 ...

支持这个！！1

1846679618

乙醇作为清洁剂，那是否清洁剂残留合格？敢问产品溶剂是什么，如果是纯化水或者注射用水，那么乙醇清洗后系统是否继续水洗去除乙醇？

liuchaons

清洁要3批啊，是要同一方法啊，再做一次就行了

仰卧起坐

偏差，再加一批，因为同一批清洁要相同条件进行，第一批已经不能算与后两批相同条件了

时光里的繁星

我们是这样做的，第一批清洁验证宣告失败 ，走偏差调查，然后得到原因，要求研发调整清洁程序，并进行实验，然后我们依据实验报告，进行文件变更，调整清洁程序后重新进行清洁验证，并对第一次验证出具验证失败报告。