影响因素条件下参比制剂与仿制制剂溶出稳定性不一致怎么继续

JingleDancer

如题，原研溶出在高温加快，高湿减慢，强光下不变，仿制则各条件下溶出很稳定，这样的情况是不是可以说仿制的制剂稳定性优于原研，还是需要仿制制剂变化与原研一致，有没有研发大神帮我分析一下。

飞凌大圣

1、现有试验继续进行，可以在加速试验后看结果。
2、延长影响因素时间（如：10天延至30天，仍5天检测一次），让可能出现的问题尽早暴露，可为你今后物料选择、工艺参数调整等提供较大的帮助。
3、如确定影响因素各项指标差异较大，那就需要停下实验调整处方工艺，重新进行考察。

个人理解，仅供参考，如有不妥之处欢迎批评指正！

wsx

一致性评价并没有要求进行影响因素试验，你们既然做了，说明还是很深入的。影响因素试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件 ，假如说你们在新的工艺条件下通过加速试验和长期稳定性试验证明，你们的产品是稳定的，那么即使影响因素试验与参比制剂不一致，并不影响一致性评价，因为一致性评价并没有这方面的要求。

很奇怪的是，你们为什么要和参比制剂做影响因素试验的溶出度对比研究？

JingleDancer

wsx 发表于 2019-2-20 12:57
一致性评价并没有要求进行影响因素试验，你们既然做了，说明还是很深入的。影响因素试验的目的是考察制剂处 ...

影响因素没有测溶出曲线，测的溶出度，由溶出度结果总结的变化趋势，可以预计高温即加速条件对原研溶出有影响，对仿制无，如果加速条件下两者趋势不一致，这该怎么分析，推倒重新研究处方，还是不管继续稳定性考察

wsx

原研溶出在高温加快，高湿减慢，强光下不变，仿制则各条件下溶出很稳定，这样的情况是不是可以说仿制的制剂稳定性优于原研，还是需要仿制制剂变化与原研一致？

----- 影响因素不能说明仿制的制剂稳定性优于原研。由于处方使用的辅料不同，比例不同，因此影响因素试验证明原研现有处方会造成在高温高湿下溶出变化，但是原研通过包装和存储条件的要求避免高温高湿的影响，能够保持产品在规定的条件下是稳定的。
      如何进行下一步，看你们自己的评估。至少你这个试验证明你们和原研处方是不同的。但是数据并不影响一致性评价。

难道你们自己的制剂还没有和参比做溶出曲线对比，就对原研的进行影响因素试验？这个试验的目的是什么？如果是我负责这个内容，首先自己进行小试试制产品和原研进行溶出曲线对比，如果OK，放大中试甚至商业化批次，再比较。不对原研产品进行深入的加速和稳定性考察研究。当然，按照要求，对于稳定性差的产品要进行溶出度的稳定性研究，那个与稳定性考察不同。

JingleDancer

wsx 发表于 2019-2-20 13:54
原研溶出在高温加快，高湿减慢，强光下不变，仿制则各条件下溶出很稳定，这样的情况是不是可以说仿制的制剂 ...

前期的仿制肯定是从小试-中试-商业化批量跟原研比对一路过来的。
前期小试阶段也是做了仿制的稳定性预实验，揭示我们的处方工艺可以保证产品质量保持稳定。
那现在问题是，前期鉴于原研成本和获得途径难等问题我们没有做原研的稳定性研究，目前到中试产品的稳定性研究发现同时做的原研在高温（加速40℃的条件下）溶出加快的趋势，那如果这样，是不是像我们这种仿制稳定原研变快的现象审评老师可以接受，从我们申报方来说当然希望这样，还是需要仿制也在高温下溶出呈同样的趋势才行，这就存在申报风险了，现在回头总好过资料交了之后，对吧？

JingleDancer

wsx 发表于 2019-2-20 13:54
原研溶出在高温加快，高湿减慢，强光下不变，仿制则各条件下溶出很稳定，这样的情况是不是可以说仿制的制剂 ...

补充：就是稳定性考察中，各时间点仿制的溶出曲线跟原研0月比较，还是跟相同时间的原研比较？

JingleDancer

飞凌大圣 发表于 2019-2-20 11:10
1、现有试验继续进行，可以在加速试验后看结果。
2、延长影响因素时间（如：10天延至30天，仍5天检测一次 ...

如果，加速条件下，仿制跟原研变动趋势仍不一致呢?

wsx

不清楚。原研的加速溶出曲线稳定性差，原研怎么批下来的，头疼。 如果是参比制剂本身有问题就不适合做参比。

问：参比制剂溶出曲线稳定性考察中，是考察质量标准中的1种介质还是4种介质都要进行？一次是做12片还是6片？是1批还是3批？是否每个考察点取样都要检测？还是可以只取部分样点检测？
答：原则上4种溶出介质中的稳定性均要进行考察。一般每次做12片以便于进行F2因子比较，可先采用1批考察，根据试验结果决定是否需要增加。应该对每个取样点进行检测。

JingleDancer

头痛，“原研无罪”，我怕是花大价钱买了假药

JingleDancer

wsx 发表于 2019-2-20 15:00
不清楚。原研的加速溶出曲线稳定性差，原研怎么批下来的，头疼。 如果是参比制剂本身有问题就不适合做参比 ...

头痛，原研刚购买回来溶出很快，放置后逐渐减慢，6个月后趋于稳定，再者，原研跟地产化原研还不相似，“原研无罪”，我找谁说理去，我怕是花大价钱买了假药

wsx

JingleDancer 发表于 2019-2-20 14:45
补充：就是稳定性考察中，各时间点仿制的溶出曲线跟原研0月比较，还是跟相同时间的原研比较？

个人理解，首先自制和原研分别和0月比较。然后各个点自制和原研 同点比较。

欧美的指导原则并没有溶出曲线的稳定性要求，国家局对稳定性差的产品搞这个要求，很高。但是又没有出台相应的指导原则。

wsx

JingleDancer 发表于 2019-2-20 15:11
头痛，原研刚购买回来溶出很快，放置后逐渐减慢，6个月后趋于稳定，再者，原研跟地产化原研还不相似， ...

如果是进口的，从生产到你的手里至少有半年的时间了吧。即使是地产的，假如需要放置6个月溶出才稳定，那么这个产品怎么批的，稳定性数据有问题啊。这个BE怎么做呢？难道需要先放置6个月才能给受试者使用？否则，血药浓度会差异很大吧，还是怎么情况？

飞凌大圣

可以分步同时开展工作：
1、通过“申请人之窗”咨询目前存在的问题，内容简明扼要，超过300字系统无法提交。
2、调查出现上述溶出度不一致的原因，找欧盟、FDA、日本薬局方等权威性资料，看前期工作是否有做的不详细的地方。
3、查找物料的问题，尤其是辅料，原料药全世界基本差不多，国内辅料与发达国家的差别很大。
4、注意仪器、色谱柱、实验耗材、稳定性箱、试剂、水等之间的差异，排除各种可能出现的影响。

祝楼主好运！

dengjianyyy

JingleDancer 发表于 2019-2-20 15:11
头痛，原研刚购买回来溶出很快，放置后逐渐减慢，6个月后趋于稳定，再者，原研跟地产化原研还不相似， ...

参比制剂是无罪的。如果是真的，那么说明你们采用的检验方法下体外溶出的差异对人体利用度没有很大的影响。体外溶出（方法自定）一致只是用来增加BE一致几率，重要的是BE一致（免BE的除外）。当然你也可以重新研究体外溶出的检验方法，让参比稳定性“变好”----这有个洋词儿，叫你现有的方法过度区分。你看，参比制剂其实是很好的，只是你的方法太严格，吓到参比制剂了。
发现参比制剂稳定性差这其实是有先例的，比如稳定性研究你的产品有关物质比参比增加的更慢，那么谁也不会要求你重新研究让有关物质增加的更快一些。你就和你报批的参比BE样品比就行了，你拿去做BE的参比制剂总不会是加速实验后的样品。如果参比不稳定会影响BE，就用新购的参比做BE。
参比制剂是无罪的，如果原研和原研地产化同为参比制剂，且体外溶出（你们采用的检验方法下）不一致，甚至BE实验都不一致，那么你只要和一种参比制剂一致就行了。

wsx

他自己目前评估下来，觉得风险高。如何是好啊。。。

实际上现在已经没有了时限的要求，还是竟可能把产品工艺研究透，把参比研究透，不急。参比是不是就一定稳定，就一定好，未必。允许质疑。也许你采购的这一批就是不行，中标了。