【每日一答】清洁验证问题：待清洁保留时间如何验证

北重楼

设备清洁验证问题：
    1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证？

这样操作是否符合要求：（A）待清洁设备放置到达一定时间后（比如规定8小时，生产结束后放置8小时开始清洁），按清洁SOP清洁，清洁后进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，就可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为8小时。（B）待清洁设备放置2小时8小时16小时24小时擦拭取样作微生物，如果微生物在一定时间内不变化（比如16小时），即可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为16小时。

2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证？是否可做以下操作：连续生产5批（5天）再作清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限为5批（5天），到期后清洁。

3）上面有关时间验证做一批还是需作三批？

答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证的问题，企业需要先生产结束至清洁前可能存放的时间，通常需要使用最差条件的假设来设计方案，如周五结束工作后来不及清洁，放置到下周一上班开始清洁，可假定72小时作为可能的最差条件。实际验证工作时，生产结束后放置72小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，判断是否符合标准，如果符合，则可采用72小时作为最大放置时间进行日常的清洁管理程序；如不符合要求，则需缩短放置时间或修订清洁程序后重新开展验证工作。

2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证的问题，企业需要根据生产计划采用阶段性生产方式组织生产，例如连续生产6批，批与批之间只进行简单清洁（如移除表面残粉等操作），连续生产6批后进行全面清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。

3）上面有关的验证工作需要在生产固定批次并放置最长时间后，按照清洁SOP完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。

北重楼

山顶洞人 发表于 2019-8-20 08:52
没有出处吗？

说明：
    1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
   2、阅读范例：
   对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
   A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
   B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
   C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
   3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
   4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

   5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

chemstar

对于第2条的说法不敢苟同。假定连续生产的批数是6批，固然，在第6批后会进行一个全面的清洁，而且肯定清洁后的设备会比第5批简单清洁后的设备要干净。如果第6批合格，不能保证第5批合格啊。个人觉得应该在第5批就取样进行检测。

类似水系统的消毒一样。在消毒前微生物的限度是越来越高的、到了行动限就应该消毒。我们要验证的不仅仅是消毒后的效果，而关心的是消毒前微生物水平是否是在可接受的范围内，也就是关注消毒周期的确定。同理，持续生产的批数的确定也就相当于消毒周期的确定。

寂寞雨中行

等着看回放：https://www.ouryao.com/plugin.ph ... live&liveid=109

915_雨

保留时间，谁在乎。

因为清洁效果的坑都还难填平，其他就显得不重要。

爱看美女

学习了，谢谢，楼主真好

山顶洞人

没有出处吗？

吹海风枫叶

学习了，谢谢

A一叶天空

谢谢分享，学习到了。

tigar

谢谢分享，另一个想问一下，如果相同批种连续生产一定批次然后清场，检测想问一下：
1.中途是不是清除做好物料平衡，然后默认为基本没有太多残留，这么多批次的有效期怎么定？按第一批次来定吗？还是可以按每个批次定义？
2.这个连续生产的验证，风险评估是不是已微生物达标为主？如果还要评估各设备的剩余残留就评估不下去了。只能已平衡为依据。

Russell-Cao

老哥我有个疑问，连续生产最长时间关键不是看清洁后的效果确认，而是连续生产可能导致累积效应，对产品质量产生影响吧。应该更关注清洁前，同品种批与批连续生产所造成的残留物累加是否超过限度

北重楼

zhangyahua 发表于 2019-8-20 11:28
老哥我有个疑问，连续生产最长时间关键不是看清洁后的效果确认，而是连续生产可能导致累积效应，对产品质量 ...

从产品质量风险角度来说阶段性生产考虑两个问题，第一个就是对清洁的容易程度影响，也就是污染的累积，第二个就是阶段性生产的批与批之间杂质等影响；我会在今晚（8.20）的药视网清洁验证漫谈中谈清洁验证涉及设备与产品放行处置问题谈到这个

北重楼

tigar 发表于 2019-8-20 10:32
谢谢分享，另一个想问一下，如果相同批种连续生产一定批次然后清场，检测想问一下：
1.中途是不是清除做好 ...

第一个问题按各自批号的生产日期来定产品有效期；第二个问题其实主要评估两点：从产品质量风险角度来说阶段性生产考虑两个问题，第一点就是对清洁的容易程度影响，也就是污染的累积，第二点就是阶段性生产的批与批之间杂质等影响；我会在今晚（8.20）的药视网清洁验证漫谈中谈清洁验证涉及设备与产品放行处置问题谈到这个

制药企业小菜鸟

关于设备连续生产同一品种最长时间如何验证？
疑问：
在验证过程中若是进行清洁（如移除表面残粉等操作）1.清洁效果标准怎么规定 2.具有代表性的取样点怎么选择。

制药企业小菜鸟

1.如果生产一批后不进行清洁，放置到6批生产完的时间后进行取样检测，然后清洁
2.连续生产六批不进行清洁，第六批完成后取样检测，然后清洁
上述两种方法是否可行

tigar

北重楼 发表于 2019-8-20 13:30
第一个问题按各自批号的生产日期来定产品有效期；第二个问题其实主要评估两点：从产品质量风险角度来说阶 ...

网站是多少？需要收费进入吗？

北重楼

制药企业小菜鸟 发表于 2019-8-20 13:51
1.如果生产一批后不进行清洁，放置到6批生产完的时间后进行取样检测，然后清洁
2.连续生产六批不进行清洁 ...

需要把阶段性生产时间和批次数都考虑进去，都取最大值

北重楼

tigar 发表于 2019-8-20 14:57
网站是多少？需要收费进入吗？

免费培训的.
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... F3tYFp0iHT2LarSDKSJ

tigar

北重楼 发表于 2019-8-20 15:00
免费培训的.
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg4MjExMjU4Mg==&mid=2247485053&idx=1&sn=6544a10a737 ...

橙路漫漫

这个问题上次检查遇到了
很有代表性

Light123

tigar 发表于 2019-8-20 14:57
网站是多少？需要收费进入吗？

好样的，楼主威武

尹格里希

哥老关，如果搁置72小时后，按照清洁规程清洗不合格怎么办？怎么把设备洗干净不影响下批次生产？

北重楼

Leon123 发表于 2019-8-20 20:01
哥老关，如果搁置72小时后，按照清洁规程清洗不合格怎么办？怎么把设备洗干净不影响下批次生产？

为了减少验证失败，可以先进行实验室模拟研究