问题胶囊后续：药监局强化包衣粉等药用辅料管理

毒手药王邓智先

问题胶囊后续：药监局强化包衣粉等药用辅料管理



近日，国家食品药品监督管理局公布了《加强药用辅料监督管理的有关规定（征求意见稿）》（以下称“征求意见稿”）。

    药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，包括蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉等，以及不久前曾震惊全国的药用明胶胶囊。而征求意见稿起草的主要背景，正是药用胶囊铬超标事件暴露了医药企业和监管部门在药用辅料管理方面的漏洞。

    “总的来看，征求意见稿体现了药监部门延伸监管的思路，有利于加强对药用辅料的监管。”南开大学法学院副教授宋华琳指出，“但对整个辅料监管来说还需要通盘考虑，因为辅料不仅用于药品，还可以用于其它产品。这可能还需要质检等多个部门的共同参与。”

    药用辅料监管补缺

    事实上，毒胶囊事件并不是药用辅料领域发生的第一宗丑闻。六年前“齐二药事件”的发生，即是祸起药用辅料。

    在此次发布药用辅料有关规定的征求意见稿之前，国家药监局曾先后就药用辅料的监管发布过两个相关规定的征求意见稿。

    2005年，关于药用辅料管理办法的征求意见稿对外发布，拟对药用辅料实行分级注册、分类管理制度。2010年，关于药用原辅材料备案管理规定的征求意见稿发布，考虑推行原辅料的备案制度，强化医药企业作为第一责任人的意识。

    但遗憾的是，两个法律法规均未最终颁行。而2012年药用辅料问题的再一次发生，则正是起因于医药企业的责任意识和监管部门的管理制度不彰。

    在法律依据缺失方面，不仅药用辅料的监管标准和制度持续处于空白状态，而且现行相关法律也存在漏洞。

    宋华琳就曾指出，目前我国已经实行了十余年的药品管理法，缺乏对药用辅料的追责办法。法律第五十二条仅规定了对不合格药品由药品监督管理部门责令停止使用，没有进一步对药企的处罚措施。

    在这样的背景下，药用辅料的监管空白急需填补。

    征求意见稿的起草说明中谈到，通过实施信息登记、关联审评、强化责任、延伸检查、加大处罚等工作措施，进一步提升对药用辅料的监管力度和管理水平。

    准入门槛和违规成本将提升

    征求意见稿从制剂企业、药用辅料企业以及监管部门三个层面作出了相应的规定。

    《征求意见稿》明确提出，药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理。药品制剂生产企业应对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行现场质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。

    与此同时，对药用辅料则参照原料要进行管理，提高生产企业准入门槛，根据风险程度对辅料实行分类管理，要求新药用辅料必须与药物制剂关联审评，并将提高和完善药用辅料标准作为当前工作重点。“应该说，征求意见稿集中体现了企业是第一责任人的思路，并在不少重点环节上提出了实质性的措施。比如药品制剂生产企业申报药品注册时需要提供药用辅料的相关资料，并得到国家局的审批。”宋华琳说。

    从政府监管的角度，未来国家和省级药监部门将建立药用辅料数据库和生产企业信用档案，以期将所有药用辅料生产企业纳入监管视野，减少监管盲区。同时征集意见稿中还要求各地的监管部门加强药用辅料生产使用全过程监管。

    宋华琳特别提到，落实监管措施，部门间和部门内部的相互协调和配合将十分重要。

    按计划，《加强药用辅料监督管理的有关规定》将于6月8日结束征集意见，并拟于2012年10月1日正式执行。国内药用辅料行业的格局也有可能随之而改变。

    国际药用辅料网施拥骏在分析国内药用辅料市场时指出，我国药用辅料行业高度分散，药用辅料品种繁杂，同时面临来自跨国巨头的竞争压力；但与此同时，我国的药用辅料市场空间正在迅速扩大。

    事实上，在毒胶囊事件发生前，已经出现关于我国药用辅料行业重组的探讨。

    已有医药行业人士指出，出台加强药用辅料监管的规定提升了制剂企业的违规成本，同时提高了药用辅料行业的准入门槛，将促进行业集中度的提升。

毒手药王邓智先

药用辅料生产企业应树立‘全程控制’理念，对原材料来源、产品生产、检验、销售、使用整个过程进行监控，确保药用辅料的质量。”在9月6～7日召开的第五届中美药典国际论坛暨2012中国药典科学年会上，几位专家不约而同地表达了这样的观点。

    “药用辅料全过程控制旨在适应药用辅料的全过程监管，这是大势所趋。”中国药科大学教授、国家药典委员会委员涂家生说。

    辅料关系药品质量

    表面活性剂吐温-80（聚山梨酯-80）可用于作乳化剂，也可用于助溶剂，是制药行业的一种用途广泛的辅料。

    2007年，由于监测到严重的不良反应，国家食品药品监督管理局（SFDA）作出暂停鱼腥草注射液的使用决定。此后通过动物实验对产品的安全性进行全面的研究，尤其是研究过敏反应发生的机制，对过敏反应原进行筛选后，专家发现导致鱼腥草注射液产生严重过敏反应的主要原因是其中添加的助溶剂——吐温80。

    “药品的疗效依赖于制剂质量，制剂的质量依赖于辅料的质量。”中国食品药品检定研究院药用辅料及包材所副所长孙会敏说，由于制剂配方中辅料占大部分，因而药用辅料对药品制剂的安全性有直接的影响。优质的辅料不仅可以增强主药的稳定性，延长药品的有效期，调控主药在体内外的释放速度，还可以改变药物在体内的吸收，增加其生物利用度等，辅料的作用举足轻重。

    事实上，对于药用辅料，业内有最基本的共识性要求：功能性和安全性缺一不可。

    我国现行的《药品管理法》规定，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。

    为保证辅料质量，SFDA在最新下发的《加强药用辅料监督管理的有关规定》要求，辅料生产企业必须通过GMP，而此前GMP为推荐实施。

    分类管理

    与化学药品的单一活性成分不同，辅料种类繁多，且很多辅料非单一成分，并且来源多样。仍以吐温-80为例，吐温-80并不是一个单一分子，实际上由各分子量聚氧乙烯油醚同系物及失水山梨醇油酸酯聚醚等多组分组成，各组分性质相似，难以分离。

    不同批次吐温-80组分比例不同，杂质含量不同，不同企业生产的质量更是参差不齐。

    “组分比例稳定，杂质含量低的吐温-80呈无色，很多传统工艺生产的吐温-80呈黄色。”一位企业人士说。

    专家表示，不同剂型的药品可能需要不同质量要求的辅料。根据SFDA下发的《加强药用辅料监督管理的有关规定》，我国将对不同风险等级的药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。

    据悉，年内药用辅料的分类管理目录将出台，同时，药品辅料的数据库也正在筹建。SFDA注册司副巡视员李茂忠表示，备案管理强化了制剂生产企业的主体责任，要求生产企业履行审计责任；秉承自愿申报、授权使用的原则，便于新辅料在药品中的应用。而实施与制剂关联审查，将可提高工作效率，方便对辅料进行客观的评价。

    一份数据显示，在我国，常规使用的辅料品种大约有540多种，但2005版中国药典收载的辅料品种只有72个，2010版中国药典扩展到132个，其余多数散在行业标准、地方标准、企业标准等之中。

    全过程控制

    涂家生指出，生产、配送、使用等环节的任何变化都会引起药用辅料的质量变化。比如，生产环节中起始原料的变化、工艺的变化、场地的变化、设备的变化，配送环节包装袋改变，使假掺伪等，使用环节中的用途和规格不统一等。

    《加强药用辅料监督管理的有关规定》要求，药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量，药用辅料生产企业除必须保证产品的质量，其中还明确要求各级药品监督管理部门加强药用辅料生产使用全过程监管。对于药品生产企业、药用辅料生产企业或销售商必须有针对性地进行药用辅料的全过程控制。

    涂家生认为，药用辅料全过程控制有三个关键要素：一是对来源控制，确定辅料的来源、审计报告明确、辅料生产企业通过GMP认证；二是统一的药用标准或法典标准、推荐标准等；三是制定FRCs（功能性指标）指南，明确方法、限度，贯彻质量源于设计的理念（QbD）。

    据悉，FRCs是过程分析技术中的一部分，常规辅料的分析是按照药典标准或其他法规标准进行检验，只能保证化学物质的一致性，并不能保证其作为赋形剂的性能。目前，欧洲药典已经制定辅料的FRCs指南，美国药典和FDA正在准备制定中。

    “药用辅料全过程控制需要辅料生产企业根据药品生产企业的需求进行设计。”涂家生说。

    对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。

qindajie

大家都来学习一下

魔法龙

学习了。。

静夜思雨

不错，学习了。{:soso_e113:}

子棋

把生产问题辅料的厂家罚个倾家荡产

qiujian6666

制药企业越来越难了，上下游全不是重点

开心陪你

很好，值得学习

yu28877

jiji积极支持一次

Anne

学习了。不过出台的辅料监管规定还是对生产企业挺严格的，应该从源头哦，国家就是这样，管不好源头就控制结尾，唉，无语

hljhy

谢谢楼主分享

咕咕

所有的根源均应从源头抓起.

无懈可击

制药企业越来越难了，上下游全不是重点，应该加强管制。中药饮片的内在质量控制应从源头做起。

琼^_^

不错，学习下~

咕咕

咕咕 发表于 2012-9-18 08:37
所有的根源均应从源头抓起.

做领导的没办法呀,企业是第一责任人.

想做企业就得割肉罗

毒手药王邓智先

子棋 发表于 2012-9-18 08:05
把生产问题辅料的厂家罚个倾家荡产

我支持。

毒手药王邓智先

咕咕 发表于 2012-9-18 08:37
所有的根源均应从源头抓起.

应该鼓励委托检验。

毒手药王邓智先

无懈可击 发表于 2012-9-18 09:07
制药企业越来越难了，上下游全不是重点，应该加强管制。中药饮片的内在质量控制应从源头做起。

从中药材种植开始。

老顽固

正式文件下发没？

老顽固

毒手药王 发表于 2012-9-20 15:32
应该鼓励委托检验。

还惦记委托检验呢？尹部长规定10月1日起就不肿了的