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[药品研发] 我的药学笔记12——手把手教你做HPMC骨架片(辅料篇2)

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药徒
发表于 2021-6-21 22:38:06 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 书立and立书 于 2021-6-21 09:39 编辑

时间:2021.06.20(补昨天的)

昨天讲到,HPMC溶于冷水,不溶于热水。对于这个现象,有一个英文词叫做“Thermal Gelation”,直译过来就是“热凝胶”。它描述了一种现象,当HPMC水溶液被加热的时候,HPMC分子形成凝胶的现象(如果实在不好理解,可以理解为析出)。引起这种现象的原因是:HPMC水溶液的大量凝胶现象主要是由分子之间的疏水相互作用引起的。 在较低温度下的溶液状态下,分子被水合,除了简单的缠结外,几乎没有聚合物-聚合物相互作用。 随着温度升高,分子逐渐失去它们的水合水,这反映在粘度降低上。 最终,当聚合物发生充分(但不完全)脱水时,会发生聚合物聚合物缔合,并且系统接近无限网络结构,如粘度急剧上升所反映的那样。

那么这种现象,跟HPMC的取代度是有关系的。不同系列的HPMC,其发生“热凝胶”的温度不同的,具体可以见图1。



从上图可以看到,不同系列之间,这个温度差值还是比较明显的。目前,还没有看到文献有报到,比如都是HPMC K4M,假如羟丙基的取代度是7.5%(标准下限),一个是8.5%,一个是9.5%,是否有不同的温度,且可以被测量。假如说可以,那么就多了一种反相手段,可以表征原研产品的羟丙基取代度或者甲基的取代度。这种想想都美好的事情,一般是不会发生的。

处方中的原辅料可能会影响这个温度。 一些赋形剂(例如喷雾干燥的乳糖)和药物(例如茶碱)在低浓度存在时对胶凝几乎没有影响。 一些药物显着提高胶凝温度,而其他药物显着降低胶凝温度。


分子量和黏度

羟丙基甲基纤维素是一种衍生自纤维素的半合成材料,是一种由醚化脱水葡萄糖环组成的线性聚合物。HPMC的分子量可以通过多种技术确定,例如渗透压法、光散射或尺寸排阻色谱法。 此外,通过应用 Mark-Houwink-Sakurada 方程和适当的常数,可以从特性粘度数据中获得分子量信息。HPMC分子量的差异,可以通过黏度来反应,一般黏度越大,分子量越大;分子量越大,黏度越大。而黏度越大,控释能力越强;分子量越大,溶解越难;所以高分子量/高粘度的HPMC一般是扩散机理。由于凝胶层中水分有限,所以要求API的溶解性要特别的好。比如盐酸二甲双胍使用的是HPMC K100M。

聚合物溶液的粘度是聚合物链水合的结果,主要是通过众多醚键中氧原子的 H 键合,导致它们延伸并形成相对开放的无规卷曲。给定的水合无规卷曲进一步与额外的水分子发生 H 键合,将水分子捕获在其中,并且可能与其他无规卷曲缠结。 所有这些因素都有助于更大的有效尺寸和增加的流动摩擦阻力。

在生物化学中,蛋白质有一个特性,叫做盐溶和盐析。我们知道蛋白质是有很多是很多氨基酸组成,氨基酸和氨基酸之间是通过羧基和氨基脱水,形成酰胺。所以,蛋白质中有很多的“O”,能够与水形成氢键。盐溶和盐析讲的是两种现象,盐溶将的是在盐离子浓度低的时候,由于蛋白质的溶解;当盐离子浓度增加至某一浓度是,蛋白质反而会析出来。

按照这个逻辑,盐离子的浓度会影响HPMC的黏度。所以,如果HPMC的黏度高于或低于预期的黏度,那么可能是处方中的某些成份影响了HPMC的水合。

粒径分布和流动性

HPMC 颗粒主要是不规则形状的颗粒,大颗粒相对较少。相对于HPMC 2910系列,HPMC 2208系列包含了一些较长纤维状的颗粒。用于骨架片的HPMC颗粒,需要比较细来控制释放速率。尽管较细的HPMC颗粒也有一定的流动性,但还是达不到自由流动的水平。基于此,HPMC 骨架片大多需要制粒。

当然,从卡乐康的官网上,我们可以看到已经有直压型的HPMC用于骨架片。



有一种观点是,亲水凝胶骨架片的制备工艺,对释放影响较小。如果是真的,且对体内没有影响的话,采用直压替代湿法制粒工艺,将使你的产品具有很强的竞争能力。即便对体内有影响,那么我也愿意用多次BE这种一次性成本,来代替生产过程中的长期成本。这笔账,怎么算,怎么划算。



从压片和溶出的结果来看,可以达到与常规的HPMC进行替换,一下是片重差异和溶出的结果





根据官网的介绍,其对纤维素微粒进行设计改造的羟丙甲纤维素(HPMC),用来提高直接压片时粉末的流动性。做为单一的聚合物,美多秀DC2 符合所有药典的标准要求,无任何助流辅料或共处理组分的添加。


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大师
发表于 2021-6-23 09:09:19 | 显示全部楼层
不错哦,哪天我组建固体制剂群,喊你
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药徒
 楼主| 发表于 2021-6-24 22:15:37 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2021-6-22 20:09
不错哦,哪天我组建固体制剂群,喊你

开公司的时候,带上我
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药徒
发表于 2021-6-28 22:22:51 来自手机 | 显示全部楼层
踩个点,刚看到到这篇,
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发表于 2024-3-5 14:28:30 | 显示全部楼层
老师,还是看不到附图呢。
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