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本帖最后由 孙艳红 于 2021-7-2 00:12 编辑
导读: 口服固体制剂仿制药研发,多条溶出曲线检测已是重中之重,《各国指导原则》均要求每条曲线至少检测12个单位。目前很多研发机构在具体操作时,片面认为“必须采取同时检测、不能分开测定方式”,导致试验中多人操作、手忙脚乱(针对手动取样),这不仅浪费了价格昂贵的参比制剂,更时常出现检测错误、导致误判的情况发生。为此本人撰文呼吁,n=12完全可以分开测、且完全可以少测。
1. n≥12的由来这是由数理统计学推演出来的。由于仿制药研发生产规模至少10万单位/批,故经统计学验证,n≥12的均值才对整体具有代表性。
2. 同时测定与分开测定、哪种方式更科学?这是分析专业问题。前者无法评估检测的耐受性和稳定性,且一旦出现系统偏差,将导致所有测定数据有误,故完全没必要追求“同时检测”。后者既满足了专业性,又评估了检测的持续性和操作的稳健性,同时使得一位检测人员便可独立完成,且能做到从容不迫、镇定自若:如第一天检测1片、第二天检测3片,第三~四天休息,第五天检测5片,第六天检测3片。如此,最初剖析的原研药也可计入,不至于浪费掉。
3. 每条溶出曲线一定要检测12个单位吗?首先要树立“指导原则不是法规、仅是专业导向”的理念,故无需照搬照抄,完全可活学活用。如:针对极快速释放情形的曲线(桨板法和转篮法/50转,15min溶出量达85%以上),可测定3~6片/批,因此时溶出曲线的比较仅关注15min一个点。对于参比制剂,其标杆值应是所测三批总均值。所以,每批检测6个单位,n=18的总均值用于f2因子计算即可(精密度也以总均值来评估)。对于仿制药,只有当采用f2因子评估曲线一致性时,才需检测12个单位/批,随后每批均值与原研药标杆值比较,计算相似性。
4. 如何获得较为客观准确的溶出数据和评价结果该部分内容已在延伸阅读-1中阐述。此处再强调一下:检测溶出曲线应像检测杂质谱那样,一个品种固定一台溶出仪,同时,切勿随意更换和搬动仪器。总之,当工作中遇到逼仄、难以操作的情形时,一定要停下工作、扪心自问,“是否有改变办法和革新方式?”,如此才能不断进步,成长为一名合格的、乃至优秀的研发人员。与各位共勉!
【声明】本文仅代表个人观点,不代表所在单位。所述内容属专业认知、见仁见智范畴,还请异议者海涵。
【延伸阅读】
1.请注意、溶出没有真值!
2.如何把液相做到“打游戏”。
3.[遐想还是瞎想?] 从《元素周期表》到《原研药多条特征溶出曲线数据库》
4.药品质量能检验出来——论各剂型关键性评价指标
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