【终极解密（下）】BCS II和IV类普通制剂关键性溶出曲线（力促生物等效性试验1次性...

孙艳红

作者简介

2 谢沐风：国内知名溶出度专家，长年致力于国产仿制药的品质提升。

2 望开鹏：制剂国际化研发新兵，热衷于医药制剂国际化的跟踪与传播。

请在阅读本篇时，先：▼

（花费5分钟阅读）【终极解密（上）】BCS II和IV类普通制剂关键性溶出曲线（力促生物等效性试验1次性成功）

预热阅读-2中还有一案例：

【谢老师再次解读】▼

“体外溶出/释放行为不一致、但体内生物利用度一致”的客观事实当然存在，但日本PMDA与美国FDA不同，为保证仿制药在临床上能够彻底替代原研药，当出现以上情形时（4.5介质中溶出行为不一致），尤其是针对较为特殊的缓控释制剂时，会要求企业在开展BE试验时必须采用“胃酸缺乏人群（体内pH值接近4.5）或适应症患者”作为受试者，以保证仿制制剂在该条件下的溶出行为与原研制剂的显著性差异不会影响到此类患者体内生物利用度与原研药的不同；倘若BE实验成功，审评通过；若失败、做退审处理。

面对国家设定的如此科学严谨的要求，不知该案例研发人员或国内有相同观点的同仁还敢贸然实施代价不菲的BE试验吗？所以在日本，仿制药企业一般均是“老老实实、心无旁骛”地将仿制制剂所有溶出曲线均做到与原研制剂一致后再去开展BE试验（此举极大地促进了工业药剂学发展和制造业提升），随后便可“舒舒服服”地采用正常的、年轻力壮的小伙子作为试验对象了，随之而来的就几乎均是1次性成功的水到渠成和镇定自若！

PMDA更是“开恩”般地出台了扶植企业政策：以体外溶出行为比较得详尽充分为前提，当8~12例预BE试验结果就已十分理想时，允许试验提前结束，这可颇有些“给罪犯松绑”的意味啊！不信，请登录日本橙皮书网站，这种情形比比皆是。

反观我国目前的指导原则，尚未确立体外溶出比较结果与受试者差异化的相关性规定，导致仿制制剂研发依然会有缺陷，临床上依然会出现相比于原研制剂而言、对于某类患者的质量问题。

《小贴士》

（1）“n值越小、要求越高”是数理统计学原理决定的。将这一理念应用于溶出度测定，日本允许：如n=6时结果良好、已具代表性，则无需再测定至n=12，因为结果肯定理想。

（2）日本药监局设定的技术门槛是全世界最为严格的。所以、国内企业纷纷剑指美国FDA并已小有斩获、却至今未有1个在日本获得仿制药批准文号的口服固体制剂品种。

【谢老师总结】▼

此番与望开鹏等同仁联手，将此类原研制剂“核心性、机密性溶出曲线”公布于众，并借助蒲公英-微信公众号“昭告天下”，可谓已将原研药剖析得“体无完肤”。衷心寄望：未来国内企业能够把握住该要点，切勿再犯以上相同错误，力促BE试验1次性成功，事半功倍地完成仿制药一致性评价工作，在下也会深感学以致用的欣悦与舒展了。

最后，以一则小故事来结束本文：“乔布斯的寿司往事”一文近期很火，其中有这样一段描述：

    第一，纯手工制作的寿司和集高科技精华的苹果智能手机之间，其实有一种无形的相似之处——极至简约。寿司作为日本料理的代表形态之一，最高宗旨在于以最简单的处理方式，突出食材的原汁原味。iPhone当年横空出世、颠覆常规审美的根本所在，不也是它简约到极致的外观和简洁到极致的操作方式吗？

另一个要点就是“专注”，这也是乔布斯和佐久先生间的惺惺相惜。产品是外在的形，背后是工匠的心。小小的寿司里，凝聚的是匠人双手传递出的专注力；轻薄如纸的iPhone背后，则是乔布斯数十年如一日的厚积薄发和突破传统设计思路的横空出世。总之，简约和专注、两者结合起来就是“禅心”。

阅罢，不禁联想到：日本专家能将溶出度试验研究得如此透彻，应用得淋漓尽致、长袖善舞，也就不足为奇了！在下只是个“幸运儿”，当年阴差阳错前去进修，鬼使神差地成为“那个捡到贝壳的小男孩”，故应义不容辞、责无旁贷地把这份“宝贝”献给祖国人民，如斯而已。

至于“成色如何”，让时间来验证吧！

【声明】

本文仅代表个人专业观点，不代表所在单位与官方观点，旨在为众人研发献计献策。

【延伸阅读】▼

【终极解密（上）】【终极解密（上）】BCS II和IV类普通制剂关键性溶出曲线（力促生物等效性试验1次性成功）

作者：谢沐风、望开鹏  来源：蒲公英