无需东施效颦 — 解读原研制剂杂质含量远低于限度值的原因

孙艳红 · 发表于 2021-7-6 22:55:29

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本帖最后由孙艳红于 2021-7-6 22:55 编辑

作者：谢沐风来源：蒲公英

导读：近期推送了数篇杂质研究与控制尺度的微信文章后，收到多位同仁来电来函，询问“原研制剂中的杂质含量为何远低于质量标准限度值？其有什么专业意义和临床价值吗？”。针对该问题，本人根据多年从业经验，交流如下：

发达国家约20年前就已不再生产原料药，均是从发展中国家采购（主要是我国和印度、如此将污染和雾霾留给我们）后进行再处理（如重结晶），制成制剂生产所必须的“晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面能、晶格能、固有溶出速率”等这些我们从来不会在公开文献中看到的API核心物化指标，投入到工业药剂学的大生产中。

但当原料药进入发达国家时，这些国家的政府审评部门从来不会关注以上关键性参数，只会对杂质提出严苛要求；与之遥相呼应的是：外商在采购时也极为重视杂质。如此，营造出“杂质举足轻重、至关重要”的感觉。但在下认为：这完全是一种“资本主义国家”移花接木、偷梁换柱之举，其主要目的为：

1.施放“烟雾弹”，使发展中国家在研发仿制药时南辕北辙、误入歧途，从而耗费掉其有限资源，促使其在有效性研究上浅尝辄止、寥寥草草，导致未来生产的仿制药安全无效，最终原研药依然可独霸天下（该观点本人已在多年前公开撰文）；

2.促使发达国家出品的高端分析仪器销售屡创新高，赚得盆满钵满，乐不可支。

3.为自己的制剂生产留出更多的杂质增长空间；

4.一种商业行为。

本文将以美国和日本厂商为例，阐述第4种情形：

美国厂商首先提出：请满足《美国药典》原料药质量标准的厂家举手，此时可能会有5家原料药厂和5家化工厂应答【注：原料药不是药、仅是化工品，故外商无需《原料药GMP证书和批准文号》，使得国内很多化工企业跃跃欲试。遗憾的是：我国药监局（CFDA）错误地将原料药当作“药”、采用注册制来管理，造成近一年来部分原料药被拥有文号的少量企业垄断→价格暴涨→制剂厂叫苦不迭→部分药品市场断货】。

再提出：熔程缩短1℃，此时有2家企业由于无法达到该要求退出。

接着提出：比旋度缩短±1℃，此时又有2家企业退出。

再提出降价要求：又有2家企业退出。

最后提出：哪家企业杂质最少就将花落谁家。

所以，中标企业可谓是“国内该品种的最强者”，但该最强没有任何专业意义，仅是一种公平公正的商业行为，因为美国厂商不收回扣，当难以取舍时，他们一定会找出某评判指标。

再来看看日本厂商：除了以上作法外，还会采取让供应商提供“不同杂质含量所对应的不同价格一览表”，随后根据制剂利润，选取杂质含量相对较低的原料药，盖因“面粉的成本对于面包的利润而言微不足道”，从而达到粉饰和美化原研制剂质量的目的。

虽然杂质实际含量很低，但原研企业在制订制剂质量标准时并未失去理智——根据杂质含量来确定限度值，依然能够保持科学与理性。

举例如下：

1.针对主成分降解产生的、含量不断增加的杂质将花费50~100万人民币，通过某些动物实验，推导出该杂质用于人体临床时的安全限度后订入质量标准（如2.0%），即便临近效期时该杂质含量仅为0.8%，也不会为了好看——制订更低的限度值。

此种情形，便为仿制药留出空间——即当制剂水平劣于原研制剂，该杂质增长速率快于和含量大于原研制剂时，只要在相同效期内未超出限度值，也是完全可行的。

2.针对含量不变化的合成工艺杂质原研企业一般遵循ICH制剂鉴定限【笼统法检测（液相归一化法或主成分自身对照法）】或质控限【准确法检测（杂质对照品外标法和主成分自身对照+校对正因法）】来确定限度值。

具体如下：

ICH制剂鉴定限

主成分每日摄入量	鉴定限
＞2g	0.1%或2mg/日（取低者）
100mg ~ 2g	0.2%或2mg/日（取低者）
10mg ~ 100mg	0.2%或2mg/日（取低者）
1 ~ 10mg	0.5%或20μg/日（取低者）
＜1mg	1.0%或5μg/日（取低者）

ICH制剂质控限

主成分每日摄入量	质控限
＞2g	0.15%
100mg ~ 2g	0.2%或3mg/日（取低者）
10mg ~ 100mg	0.5%或200μg/日（取低者）
1 ~ 10mg	1.0%或50μg/日（取低者）
＜1mg	1.0%或50μg/日（取低者）

所以，我们经常会接触到此种情形：某原研制剂中的杂质在《发达国家药典》和《进口质量标准》中制订了0.2%的限度，但实测结果却仅有0.02%。

此时，由于含量小于ICH原料药报告限0.05%，故研发单位完全可不积分、出具未检出报告结果；接下来的杂质谱比对研究，仿制原料药和仿制制剂中该杂质含量即便有0.18%的存在也是可行的，盖因未超过0.2%鉴定限的杂质在临床上不会有任何安全性问题，故多寡无所谓！

综上所述，就是原研制剂中杂质含量远低于限度的原因。遗憾的是：我国药品审评中心（CDE）内部分审评老师和很多同仁未能充分理解以上要义，片面要求和追求“杂质含量不得高于原研厂产品”，使得合成人员耗费大量资源与金钱，费劲费力、精工细雕做出该杂质≤0.02%的三批样品去申报；更有甚者，申报上去后，部分老师提出“既然贵公司能将杂质含量做到如此之低，那就严格质量标准中的限度值至0.1%吧”。倘若如此，企业将苦不堪言，未来原料药生产成本陡增，价格上涨，导致其后的制剂利润愈发微薄，但临床上却没有任何价值。

此番再次斗胆撰文，目的就是寄语CDE，作为“行业裁判员与指挥官”，应保持清醒头脑，一定要明了：发达国家自己不生产原料药，故对他国原料药“套上将杂质研究进行到底的技术枷锁”。因此，您们绝不能邯郸学步、生搬硬套，切勿对自我生产的原料药施加过度的杂质苛求。聪明的做法是：借鉴《国外质量标准》中的杂质限度值；同时，“合情合理地把握杂质含量”也是《药物经济学》理念的体现。

如能洞察以上要义，就能触类旁通地知晓：近期极为时髦的、美国FDA于两年前推出的“数据完整性之真实用意”了！（这事儿太敏感，在下不敢公开点评，还请读者自我静思。或请有识之士到美国、日本和印度去打听一下，这些国家的药企也都趋之若鹜、甚至顶礼膜拜地安装了那套“遏制知识分子造假”的液相系统吗？呵呵~~）

历史常常告诫人们：很多事情要待多年后才会真相大白，希望我们能等到那一天！

随笔于2017年端午节

【声明】

本文仅代表个人观点，不代表所在单位。文中如有不当之处，敬请相关人士海涵。同时，所述内容属于专业认知、见仁见智范畴，还请异议者切勿上纲上线，在此先作揖叩谢了！

【延伸阅读】

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2）别抠啦，主成分比杂质毒多了！—读“八成新药临床数据涉假？食药总局回应称不符合事实”一文有感[2016-10-31]

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