如此复杂的生产场地变更，怎么做？

柒柒奋发有为

变更生产场地法规要求：2021年1月13日，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年 第8号），其中第12条至第16条介绍了药品生产场地变更管理；《办法》详细划分了当前变更药品生产企业的情形，明确变更的申请流程，持有人（药品生产企业）应当落实主体责任，按照要求进行研究、评估和必要的验证，向所在地省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》的申请。省级药品监管部门批准《药品生产许可证》变更后，对持有人药品注册批准证明文件及其附件的有关信息进行更新。所在地省级药品监管部门应当在《药品生产许可证》的变更审批过程中，依职责做好现场检查和技术审评，督促持有人持续稳定生产出与变更前药品质量和疗效一致的产品，随即，各省局也在不同时间分别细化了变更生产场地的细则和要求。

纸上得来终觉浅绝知此事要躬行，研读完国家局各项法规和各省的变更细则以后，遇到复杂的生产场地变更问题还是觉得无从下手，为了让同行在遇到该类问题时少走弯路，我结合自己进行生产场地变更的经验和大家一起梳理一下复杂情形下变更生产场地的流程和注意事项。

前情提要：持有人取得批准文号，拟在原委托生产企业之外再增加受托企业，受托企业为新开办药品生产企业，已取得生产许可证，目前无品种生产，没有进行GMP符合性检查;持有人在增加生产场地时，处方工艺不变更，设备型号设备工作原理一致，持有人和生产企业均在同一个省。

问题来了：是持有人先增加生产场地进行B证增项，还是受托企业先进行GMP符合性检查？持有人增加生产场地时需要受托企业提供GMP符合性检查报告，如此看来需要受托企业先进行GMP符合性检查申请；待受托企业去申请GMP符合性检查时，确又发现因为没有具体品种，GMP符合性检查申请而无法进行，如此陷入了先有鸡还是先有蛋的死循环。

申报流程：到底怎么走？根据法规，结合实际情况与相应省局沟通协调，梳理如下申报流程。

申报流程中各环节关注点：

1.对生产场地变更评估、验证

变更生产场地前，持有人应按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则的要求，对药品生产场地变更开展研究、验证。验证前需要对受托生产企业进行审计、与委托生产企业签定生产协议和质量协议，然后根据验证方案开展工作。

1.1委托生产审计

药品上市许可持有人对药品全生命周期负责，持有人在变更生产场地前需进行综合评估，通过对受托企业全方位审计，考察受托方的技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系能否满足拟委托生产药品的需要。对委托生产企业审计需有委托生产审计记录，形成委托生产审计报告，审计记录需详实完整、真实可靠，审计报告中需包含审计过程中存在的主要问题及其风险进行评估、整改建议和跟踪检查结果。

1.2委托生产协议和质量协议

持有人应当与受托方签署委托生产协议和质量协议，明确双方药品质量责任，质量协议内容应当符合国家规定，不得通过质量协议转移依法应由持有人履行的义务和责任；持有人应当定期开展审核及评估，质量协议应根据国家药监局《关于发布药品委托生产质量协议指南 （2020 年版 ）》的公告（2020年第107号）要求制定。

1.3验证工作开展

1.4验证批样品销售

验证结束后，持有人进行对比研究，申请生产场地变更等后续工作，待所有工作完成，生产场地变更获得许可，符合性检查结束后，产品符合上市放行要求后，验证批样品可否上市销售？2021年9月28日官方答复：不可以。

2. 研究验证内容

总体要求：通过一系列对比研究，评估生产场地变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，确保生产场地变更后对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响。

序号	研究项目	要求
1	变更情况和原因	说明变更的具体情况和原因，对变更后相关工续进行研究或验证，工艺复杂、高风险产品要进行三批工艺验证
2	处方工艺生产过程控制对比研究	比较变更前后处方工艺、生产过程控制，比较新旧场地生产设备情况（设备厂家、型号、材质、原理、关键技术参数），如因上述因素改变而发生关联变更，应进行相应研究，并备案或补充申请
3	样品质量对比研究	比较变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质。变更前后多条溶出曲线相似性良好，杂质谱一致，关键理化性质无显著差异。
4	样品检验	对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定
5	稳定性研究	对变更后 1-3 批样品进行加速和长期稳定性研究，与变更前药品稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

3.生产场地变更申报资料要求

各省对该类材料要求大同小异，下面已安徽省为例进行梳理

4. GMP符合性检查申报资料要求

根据国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公(2020年 第47号)附件2药品生产质量管理规范符合性检查申请材料清单提交1~14号申报资料即可。

5.办理流程

申请人登录安徽政务服务网（https://www.ahzwfw.gov.cn）,找到相应申请事项，提交申报信息并上传电子申报材料。

1.受理：窗口工作人员审查申请材料，对申请材料齐全且符合法定形式的，出具《受理通知书》；申请材料不齐全或不符合法定形式的，一次性告知需要补正的全部内容，并出具《补齐补正通知书》。

2.审查：省局许可注册处审核申请材料内容，涉及技术审评（或现场检查）的转省药品审评查验中心。

3.决定：省局许可注册处依据综合评定意见，提出审批建议报首席代表或省局分管领导审批。符合要求的，出具《准予行政许可决定书》及证照（批件）；不符合要求的，出具《不予行政许可决定书》。对不予许可的应说明理由，并告知申请人依法享有申请行政复议或提起行政诉讼的权利。

4.办结送达：根据申请人申请的送达方式，省药品监管局窗口送达《准予行政许可决定书》及证照（批件）或《不予行政许可决定书》，并信息公开。

6.变更完成

声明：本文搬运分享于公众号【注册圈】，对文中所述观点持中立态度，仅供参考。文章版权归原作者所有，如若有违规或其他问题请版主删除。

山顶洞人

标题注明转载，内容不错

柒柒奋发有为

山顶洞人 发表于 2021-11-30 11:56
标题注明转载，内容不错

好滴 下次会在标题注明的

暖阳12345678911

感谢分享！想请教一下对于2.研究验证内容的第二部分——处方工艺生产过程控制对比研究 ——比较变更前后处方工艺、生产过程控制，比较新旧场地生产设备情况（设备厂家、型号、材质、原理、关键技术参数），如因上述因素改变而发生关联变更，应进行相应研究，并备案或补充申请 ，对于新旧场地的设备情况，新旧场地使用不同厂家型号但原理相同的设备，只要质量对比研究证实无影响，就是允许的吗？

znyyqa

谢谢分享！！！

木子兮

感谢分享，不过还是得考虑各省局要求