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[专家答疑] 《蒲答》论坛问答一周精选(2021年09月28日-2021年10月11日)

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药生
发表于 2021-12-6 09:51:52 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 持久的永恒 于 2021-12-6 10:03 编辑

遴选一周问答精华,让知识传递更加便捷,尽在《蒲答》专栏。
本次内容由 “持久的永恒”编辑,“大呆子”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛,主要来源《有问有答》板块,不代表蒲公英论坛意见。
PS:诚招冠名商!
1、[确认&验证]首次工艺验证
问:在首次工艺验证中能使用不同内包材进行同一批验证吗?
答(论坛ID:山顶洞人):没问题,主要是考察工艺稳定性和耐受性
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2[质量控制QC]铁盐属于重金属吗
问:我们有个铁盐检测是使用炽灼残渣检测后的残渣来测试。我认为铁盐属于重金属,所以炽灼温度控制在500~600℃(药典通则0841炽灼残渣一般炽灼温度在700-800℃,留作重金属检查时,炽灼温度必须控制在500~600℃。),那么问题在于炽灼残渣的温度是700-800,还是500-600?
答(论坛ID:Haylic):在药典0821重金属的检查的描述是:本法所指的重金属系指在规定试验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠发生显色的金属杂质。
在第一法中还特别提到了如果高铁盐的影响下的处理方法,所以感觉铁盐是会影响重金属检查的结果的。
如果按照以往铁盐的测定结果(如果铁盐的含量比较高),是不是可以考虑使用第一法会合适一些呢?
答(论坛ID:voldemort药典中的重金属检查针对 铅(Pb)进行的,如用炽灼残渣后的样品进行后续的重金属检查,炽灼残渣的温度为500~600℃,且重金属检查滴加的显色剂只是针对铅显色的,但是铁盐在经过硝酸、硫酸、盐酸加热蒸干后,应该会变成三价铁,三价铁离子溶液本身显黄绿色,和加入显色剂后铅标液的颜色基本一致,所以含铁较高的药品在重金属检查时要考虑这一点
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3[生产制造]请教一个关于生产中可见异物检测标准的问题?
问:生产线上灯检对于可见异物的标准,是否与药典中可见异物检查法标准一致?药典中的可见异物分为明显可见异物和微细可见异物,并且微细可见异物有一定接受限度。生产线的灯检工位也是按这样的标准检吗?还是不区分明显可见异物和微细可见异物,只要看到有异物就判为不合格?
答(论坛ID:cxj0205):药典的标准是对生产结束的整批产品的一个判定,灯检过程是剔除不合格品的过程,当然当灯检过程发现可见异物有上升趋势时需要调查生产的控制过程的。
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4[质量保证QA]偏差处理
问:偏差处理流程应该是先分类(根据对产品质量的潜在影响)还是先做根本原因调查,调查后再给偏差分类?
答(论坛ID:shark123):分类不是目的,分类是为了做好偏差的风险管理。
在偏差识别的初期,根据已识别的影响给予初步的分类,从而展开与风险适度的偏差调查及上报流程。
调查过程中,发现新的影响范围,随时更新,直至调查结束时,确定偏差的最终分类。
整个调查是一个迭代的过程。
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5[质量保证QA]生产用容器具如蓝盖瓶 生产厂家变更了,需不需重新做装载方式验证
问:生产用容器具如蓝盖瓶 生产厂家变更了,其材质也变更了,需不需重新做清洁验证和装载方式验证呢?
答(论坛ID:飞凌大圣):我们全部做清洁验证和灭菌装载方式的验证。
另外,因为材质变了,接触产品的还做相容性试验;不接触产品的情况,直接引用厂家相容性报告。
答2:是不是放在工艺验证过程检测即可?灭菌的装载方式个人认为不验证风险不大,体积没变就行,厚度或材质的差异不足以影响灭菌效果
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6[其他]关于变更实施过程中的一些问题
问:1.一个变更内容新增3种仪器,在实施过程两种已经请购,安装并完成确认,另一种还未到货,所以该变更还不能关闭,那么已经完成确认的能投入使用吗?必须等到另外一种仪器完成相应确认,关闭变更后才能使用吗?
2.在变更发起初期计划新增一台A型号的仪器,在变更实施过程中厂家提供的不符合要求,后经评估更换为B型号的设备,对于新增的B设备完成相应确认。但此时变更台账在最初中所登记的内容为新增的是A型号的仪器,针对这种情况应该怎么做
答(论坛ID:classicboy):1、如果三种仪器不是同一个厂家同一个型号,当时可以分别开启变更。不过既然写在一起了,完成一个设备的确认就可以使用,变更中记录首次使用时间。变更关闭当然要等到最后一个设备完成验证后。
2、将A型号的变更关闭,关闭时说明原因。重开启一个关于B设备的变更,并执行相应的验证。变更开启后因各种原因没有执行而关闭的并不是没有的。
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7[确认&验证]很着急 马上要做了 请教关于新增供应商做工艺验证的一个小疑问
问:我们是原料药生产企业,生产流程大概为A+BC(中间体1),C+DE(中间体2),E纯化后到F(成品)。现在物料新增物料B2个厂家(B1B2),且B为关键物料,接下来要做工艺验证,工艺验证中会对B1B2各做至少三批到成品F,但是想问下在报告中工艺验证中只做到C可以不可以?相当于就做做到中间体这一段,还是说报告中要体现做整条线?有以下两种方案:1、对新增物料B2个厂家B1B2分别做三批验证到C即止,记录C之前的工艺参数,分析中间体C和成品F质量数据,只是验证中后面一段没有写到验证中。
2
、对新增物料B2个厂家B1B2分别做三批验证到最终成品F。记录所有工艺参数和分析中间体CE和成品F质量数据。不知道采用哪种?
答(论坛ID:qjj12345):不论是生物制品还是化学药,但是变更评估需要全面评估对药品的影响,需要对药品安全性、有效性和质量可控性的包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面进行研究,确定变更实施的可行性。
对影响生产工艺及工艺控制的药学变更,应开展变更后生产工艺验证,以证实工艺的稳健性和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段,或对后续步骤产生的中间产物无影响,验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如必要,应对变更后工艺加强相应的中间控制。应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性,变更后的工艺控制能力不低于变更前。
所以说如果已经评估为进行连续三批商业生产规模原液和制剂(若对制剂有影响)的工艺验证。则需要进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究。证明变更前后的原液和制剂(若对制剂有影响)可比性。
所以我选择2,当然如果咱们家对工艺研究彻底,有足够的证据证明对C之后的工艺以及过程控制和产品质量没有任何影响,那可以只做到c。
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8[质量控制QC]原始记录签名日期的问题
问:QC中仪器组的实验,过夜的检测很常见。排除分段签字/日期的情况后,描述一个实际情况:第一天领用了原始记录,开始操作,并把前处理的相关记录填写完成,序列过夜,第二天上班处理数据并填写剩余的原始记录。这样的情况就出现了2种情况。1. 检验人一栏,检验人在第一天就签字/日期;在第二天,复核人签字/日期;
2. 检验人一栏,检验人在第二天完成数据处理后,签字/日期并由复核人签字/日期;日期均为第二天
哪一种做法最合适?
答(论坛ID:大大商君):针GB/T 27025_2019检测和校准实验室能力的通用要求第7.8.2章提及需要提供实验开始时间和报告结果时间;我给你假设一个场景:一个方法验证实验,液相人员第一天配置溶液/上仪器检测、第二天第三天周末休息、第四天打印结果报告但是数据量很大一天没算完、第五天计算结果并报告结论。这种情况你的签字日期什么呢?个人觉得,签字这个东西,什么时候签的就必须签什么时候,不可以回签,不然数据可靠性就没有办法保证了
答(论坛ID:大大商君首先确认你们检验记录签字栏在第一页还是最后一页,如果在最后一页,检验员签字必定是完成整个试验后签的呀。再者,检验记录顺序应该是:检验基本信息(项目、批号、检测项、检验时间,这个检验时间应该是准备开始实验的日期)、检测目的、仪器试剂信息、检测方法、前处理、检验(序列、路径、进样方式等)、结果处理、结论、异常情况,这最后才是实验人员签字和复核人签字
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9[质量保证QA]标准变了,之前的稳定性如何进行?
问:长期稳定性试验做了9个月,后来标准变了,稳定性还是按照之前的方案进行吗?如果不是,稳定性报告后期如何下结论
答(论坛ID:shadow481、如果有样品多余,建议按照新老标准都进行检验,对比评估风险;2、如果样品不足,老样品按照老标准检验也没啥问题。但是还是得评估后续样品对新标准的符合性,一样要进行检测评估,否则按照正常流程来考察万一不合格,就是大范围的召回了。
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10[生产制造]两个批号可以同一个烘箱一起干燥吗?
问:GMP生产过程中,同一化合物的两个批次同时生产,得到的湿品能否用同一个烘箱进行烘料,产品全检指标都是合格的。
答(论坛ID:005zhang一、在已上市【GMP生产】过程中,这个是不可以的。原因有两个:1、从GMP角度来说,未执行既定工艺,擅自更改生产工艺(湿品混批/干燥扩批)。将中间体湿品混批进行干燥,得到干燥混合品。2、从产品质量风险角度来看,存在不同批次湿品,等待进入同一干燥箱干燥,造成产品质量影响(如前一批等待干燥,放置过程降解;两批同时干燥,干燥时间可能会延长,可能对产品质量有影响)。
二、在研发过程中,是可以的。在工艺研究及放大过程中,为了满足设备匹配性、市场需求,将两批或多批的湿品进行混批,并设计必要的中控及质控点,以验证混批或干燥参数,证明工艺参数及质量水平稳定、可控,经申报批准后,上市后,是可以参照工艺进行混批、干燥的。
三、解决策略。
3.1 若是研发阶段。就不用太担心,主要评价放大、验证过程参数、质量水平是否满足可接受标准,若满足,后续按照真实操作申报即可。
3.2 若是上市阶段。应当立即终止违规操作。参照【已上市化学药品变更技术指导原则】,变更生产工艺、扩批进行分析和评估,并按照评估分类,开展相应研究。按照您描述的中间体只是湿品混批、干燥,批量应当不会超过10倍,又没有其他工艺参数变化,应当归属于中等变更。开展质量对比研究、留1~3批稳定性,报省局备案即可。是比较经济和高效率的!
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药仙
发表于 2021-12-6 10:02:57 | 显示全部楼层
学习一下了
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药生
发表于 2021-12-6 14:20:41 | 显示全部楼层

学习一下了
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大师
发表于 2021-12-7 09:25:06 | 显示全部楼层
楼主辛苦了!
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药徒
发表于 2021-12-8 09:23:43 | 显示全部楼层
学习学习。。
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药徒
发表于 2021-12-8 09:44:48 | 显示全部楼层
谢谢分享!
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药徒
发表于 2021-12-10 09:22:17 | 显示全部楼层
学习了,感谢楼主分享
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药徒
发表于 2021-12-10 09:24:37 | 显示全部楼层
~~~~~~~~~~~~~~~~
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发表于 2021-12-10 10:05:43 | 显示全部楼层
认真学习中.....
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发表于 2021-12-10 16:53:10 | 显示全部楼层

学习了,感谢整理分享
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药徒
发表于 2021-12-10 17:29:29 | 显示全部楼层
经常学习学习,偶尔进步一下
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大师
发表于 2021-12-11 08:22:05 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2021-12-12 22:36:45 | 显示全部楼层
很不错的问题总结。点赞
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药徒
发表于 2022-5-19 21:18:07 | 显示全部楼层
楼主辛苦了   
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药徒
发表于 2022-7-8 16:50:12 | 显示全部楼层
感谢分享,学习一下
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