质量标准研究建立与制订全流程解读总结

18621909384

一、引言
药品质量标准是衡量、评估、验证原料药（化学合成、中药）/制剂（化学药、中成药）产品质量的法定要求技术文件与标准。质量标准贯穿于整个药品生命全周期，不管是处于研发阶段，还是申报审评、上市生产、流通市场监督都离不开质量标准，质量标准穿插于整个质量、生产、安全体系中。质量标准也是药品检验的依据以及药品出厂销售是否合格的一个判定标准，更是标准化药品监管最常见的管理手段。所以我们需要对药品质量标准进行全方位的研究与论证，在确保安全有效可满足临床使用要求的前提下，进行大量实验与数据来支持药品质量标准的制订。
药品的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容；在研发研究过程中需要对其质量进行系统、深入、全方位的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，保证在有效期内药品是安全有效的。

二、质量标准分类与区别概述
1.分类与种类：药典标准、放行标准、货架期标准、注册标准、内控标准
2.内控标准：一般系指制药企业内部研究和放行的一个标准，一般比较全面和严格，一般内控标准即为放行标准。内控标准不一定是放行标准，达不到内控标准不一定不能放行。
3.注册标准：是指经药品审评中心审评（CDE）、国家食品药品监督管理局（NMPA）批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准；药品注册标准不得低于中国药典的标准规定。
4.放行标准：主要是指经过方法学验证后用于工艺验证批/临床批/拟上市商业化批出厂的质量标准。制订放行标准一方面完善了质量体系，一方面体现了质量的过程管理，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的安全保险系数。
5.货架期标准：系指药品产品在有效期内执行的质量标准，等同于批准的注册标准，其目的是要确保药品在有效期内质量标准符合安全有效要求；一般放行标准的要求要严于货架期标准。
6.药典标准：是指被国家药典委员会审评收载的药品标准，用于生产、使用和检验的法定标准，是国家药品标准，具有法律效应，可用作最终仲裁标准，也是最低标准。
7.各标准从严程度：内控标准≥放行标准>货架期标准=注册标准>药典标准。
8.质量标准对比汇总：

序号	质量标注	特点/区别
01	内控标准	企业自拟，全面、最严格
02	放行标准	完善体系、过程管理，出厂检验
03	货架期标准	药品生命周期（流通、退市）质量标准，等于注册标准
04	注册标准	CDE/NMPA批准专一申请人
05	药典标准	最低标准，都要执行满足，仲裁标准

三、药品质量标准制订与研究

（1）药品分类：

化学合成原料药（包括高级中间体、关键起始物料）、化学药制剂、中药材、中成药、生物制品等，细分如下：

序号	类别	分类
01	化学原料药	高级中间体、关键起始物料
02	中药原料药	中药提取物、中药饮片、中药材
03	化学药制剂	口服、注射（肌肉、血液）、皮肤/粘膜、腔道等
04	中成药
05	生物制品	血液制品、疫苗、重组蛋白、组织体液
06	复杂制剂	微粒、靶向

（2）工艺设计与开发研究，以及原料质量研究对最终产品制剂质量标准建立与制订有着举足轻重的影响，主要影响有效性、安全性、稳定性、量效比、临床使用等。原料与制剂前后质量因果图，如下：

关键物料	API	制剂质量
外观	外观	不影响
鉴别	鉴别	影响：有效成分、控制杂质
含量	含量	影响：有效性、含量均匀性
杂质	杂质	1.杂质：有关物质、无机杂质、基因毒杂质、残留溶剂、潜在基因毒性杂质等。 2.来源：传递与带入、降解。 3.影响：杂质、安全性、稳定性、有效性。
/	晶型/粒度	影响：溶出度、有效性
稳定性	稳定性	影响：有效性、储藏
/	无菌、微生物、内毒素	影响：安全性、保障疗效

（3）质量标准制订依据：根据工艺开发与研究阶段、工艺验证阶段、稳定性研究阶段质量数据支撑，以及参比制剂质量对比，结合ICH各项研究指南要求，从而制订药品质量标准。

• 工艺开发与研究阶段：开发实验、小试研究、中试放大、预试批（质量数据）。
• 工艺验证阶段：3批商业化批量生产（质量数据）。
• 稳定性研究：3批次工艺验证批样品，进行加速6月、长期6~9月稳定性考察（质量数据）。包括2-3批参比制剂稳定性质量对比。
• 质量标准制订依据数据来源汇总比较：
  
  

序号	研究阶段	数据支持	质量标准制订历程
01	工艺开发+小试研究 药典质量对比研究	开发9批、小试3批 对比检测数据汇总分析	质量标准草案
02	中试放大研究	研究1批 预加速考察
03	预试批+工艺验证	研究1批、验证3批	注册&复核标准
04	稳定性研究+参比对比	加速6月、长期9月
05	后期稳定性	效期延长研究	法定标准

（4）质量标准制订历程：草案标准→注册&复核标准→法定标准，分别代表着不同时间段的质量标准形成与使用，层层递进修订与完善。

• 草案标准：通过各国官方现行质量标准对比以及剂型特征进行拟定，适用于研发阶段（工艺开发/处方开发、工艺小试研究、工艺中试论证、预稳定性试验）的质量检验与产品质量评估。
  
  
• 注册&复核标准：经过预试批、工艺验证批、稳定性研究（包括参比制剂）质量数据进行修订与完善，并申请CDE进行审评前的质量标准。
  
  
• 法定标准（获批标准）：经过CDE综合审评通过获批的质量标准。
  
  

（5）质量标准研究策略及制订依据：

• 制订依据：主要从原料、工艺、处方、来源、工艺设备、辅助设备、稳定性研究考察数据，综合评估拟定质量标准。其中稳定性研究是最重要的共性指标。
  
  
• 关键起始物料（SM）/医药中间体制订策略：参照QbD指导原则，其次根据厂家质量标准及厂家提供的工艺路线。
  
  

序号	考虑+研究角度	控制&考察项目	研究指标
01	原料+工艺	有机杂质	合成物料
		工艺杂质	反应副产物、中间体
		基因毒杂质	带入、降解
		残留溶剂	工艺
02	工艺设备	元素杂质	铬、镍
03	稳定性研究	有机杂质	影响因素、加速
04	产品质量控制	炽灼残渣	≤0.1%或0.2%
		干燥失重或水分	对比检测研究
		重金属	≤10ppm
		含量	干燥品98.0%~102.0%
05	特征属性	性状、溶解性	根据结构进行研究
06		鉴别	UV、IR、NMR、MS

• 化学原料药（API）制订策略：参照Q3指导原则
  
  

序号	考虑+研究角度	控制&考察项目	研究指标
01	原料+工艺	有机杂质	SM杂质
		工艺杂质	反应副产物、中间体
		降解杂质	降解研究
		基因毒杂质	带入、降解
		潜在杂质	含警示结构研究
		元素杂质	试剂试药催化剂等引入的元素杂质
		残留溶剂	工艺
02	工艺设备	元素杂质	铬、镍
03	最终工艺	不溶性微粒 可见异物	特性检查（无菌分装）
		异常毒素 降压物质	特性检查（终端灭菌）
04	稳定性研究	有机杂质	影响因素、加速、长期
05	产品质量控制	炽灼残渣	≤0.1%或0.2%
		干燥失重或水分	对比检测研究
		重金属	≤10ppm
		含量	98.0%~102.0%
06	特征属性	性状、溶解性	根据结构进行研究
		鉴别	UV、IR、NMR、MS
		元素含量	钠、氟
		成盐	醋酸、富马酸
07	其他特性1	熔点、pH值	根据特性研究
08	其他特性2	溶液颜色、溶液澄清度	选控或注射剂必空
09	制剂（临床剂型）	微生物限度	参照指导原则
		内毒素、无菌 （注射剂型）

• 中成药制订策略：
  
  

序号	考虑+研究角度	控制&考察项目	研究指标
01	原料	鉴别	各中药材有效成分
		含量	各有效成分
02	工艺设备	元素杂质	铬、镍
03	稳定性研究	有机杂质	影响因素、加速
04	工艺	残留溶剂	乙醇
	注射液	有关物质	指导原则2400
05	特征属性	性状	根据产品
		鉴别	TLC、显微
		特征图谱	药效成分
06	制剂	相应检查	剂型通则

• 原辅料（包括中药材/提取物）与溶媒制订策略：
  
  

参照药典标准、行业标准、企业研究内控。制剂用：一般按照药用级别（高级别）进行相关研究，控制严格。化工合成用：一般可比制剂控制要宽松。涉及制剂质量：考虑研究“基因毒杂质、潜在杂质、有关物质”等。

• 制剂产品质量标准研究前后因素考虑评估：
  
  

与化学药制剂相关的关键质量属性（推移图）

序号	质量目标控制 研究指标	API关键 质量属性	检查项目	关键度	研究考虑
01	鉴别/含量	外观	目视法	次关键	有效性、均一性
		鉴别	化学/UV/IR/HPLC	关键
		含量	含量测定	关键	有效性
02	杂质	API杂质	有机杂质、元素杂质、基因毒性杂质	关键	安全性
			无机杂质/重金属/残留溶剂
03	利用度	晶型/粒度	DSC/XPRD/PSD	关键	生物等效性
04	稳定性	降解杂质	影响、加速	关键	稳定性安全性
05	生物保障	无菌、微生物、内毒素	生物法	关键	安全性

与中药制剂相关的关键质量属性（推移图）

序号	质量目标控制 研究指标	原料关键 质量属性	检查项目	关键度	研究考虑
01	鉴别/含量	外观	目视法	次关键	有效性、均一性
		鉴别	化学/TLC/HPLC	关键
		含量	含量测定	关键	有效性
02	杂质	提取杂质	无机杂质/重金属/残留溶剂	关键	安全性
03	利用度	粒度	筛分法/粉碎	关键	量效比
04	稳定性	降解杂质	影响、加速	关键	稳定性安全性
05	生物保障	微生物限度	生物法	关键	安全性

• 质量标准控制项目制订依据：
  
  

化学合成原料药（API）控制项目：详见下表

检验项目	控制指标	内容与依据
性状	外观	1.对色泽和外表感观的规定，在一定程度上反映药品的质量特性与属性。 2.状态（固体、液体、半固体）、颜色、嗅臭。
	溶解度	1.充分研究，可供后续质量研究方法开发提供数据支持；产品中控制属于共性鉴别。 2.一般研究易溶、微溶、不溶解。
	吸湿性	充分研究得出结论，主要用于药物贮存。
	吸收系数	1.药物结构：存在共轭体系结构（必控） 2.意义：定性鉴别、纯度检查（最大吸收波长）。
	比旋度	1.药物结构：具有不对称碳原子（必控）； 2.意义：定性鉴别、纯度检查。
鉴别	化学鉴别	元素/结构鉴别（元素、结构、基团），主要沉淀、颜色鉴别
	HPLC/GC鉴别	主成分对照品鉴别（保留时间）
	IR鉴别 （结构鉴别）	1.4000～400cm-1波数范围内测定物质的吸收光谱； 可用于化合物的鉴别、检查或含量测定的方法。 2.意义：对药物进行定性鉴别和结构分析。
	UV鉴别	1.190～800nm波长范围内测定物质的吸光度； 可用于化合物的鉴别、杂质检查或定量的方法。 2.意义：对药物进行定性鉴别和定量测定。
	TLC鉴别	无共轭体系和结构的药物，采用极性鉴别
检查	结晶性	对晶型有特殊要求（也可作定性鉴别）
	pH值或酸碱度	1.成盐结构：酸盐、碱盐（包括钠、钾盐） 2.起到增加水溶解性、稳定结构 3.水溶性的酸碱结构
	溶液的澄清度与颜色	适用于注射剂、滴眼剂等；
	有关物质	已知杂质（限度大于0.10%）、未知、总杂
	对映异构体	存在左旋、右旋对映异构体（必控）
	残留溶剂	根据工艺使用的溶媒和试剂（必控）
	基因毒杂质	1.使用和潜在使用（必控） 2.根据消除手段和效果，对产品进行连续多批次检测，统计结构均小于限度的30%，可不纳入标准。
	潜在的基因毒杂质	主要降解，通过分析、模型推算研究。
	水分或干燥失重	1结晶水（控制水分）、游离水（控制干燥失重）。 2根据储藏及质量要求进行研究数据积累确定。
	炽灼残渣	1化学合成、化学提取（必控）。 2主要检查药物中的各种无机杂质以及除杂程度。
检查	聚合物	工艺研究分析，能产生聚合反应 代表：头孢类、肽类、长链酸
	重金属	必控（以铅Pb代表）
	溶解时间	满足临床需求选控制
	含量控制	1.起到稳定结构和影响质量的元素、结晶配位体 2.代表：晶格酸、结合/稳定酸、钠、钾、氟
	微生物限度	必控
	细菌内毒素	用于注射剂（必控）
	无菌	用于注射剂、眼用制剂、吸入制剂、冲洗剂、手术/创伤/烧伤（必控）
含量测定	按干燥品计	检查干燥失重，不控制水分。
	按无水、溶剂物计	检查水分，不控制干燥失重。

化学药制剂控制项目：具体详见中国药典四部制剂通则0100进行研究。

检验项目	控制指标	内容与依据
性状	外观	状态（固体、液体、半固体）、颜色、嗅臭。
检查	溶液的澄清度与颜色	适用于注射剂、滴眼剂等；
	溶出度	适用于口服固体制剂等；
	有关物质	参照指导原则，都适用研究；
	水分或干燥失重	根据制剂生产与储藏要求以及研究数据（质量）进行研究数据积累确定（选控）。
	微生物限度	必控
	细菌内毒素	用于注射剂（必控）
	无菌	用于注射剂、眼用制剂、吸入制剂、冲洗剂、手术/创伤/烧伤（必控）
含量测定	按平均量计	按单位平均含量。

四、总结

1.根据并参照上述制订的相关质量标准控制项目，对产品的控制项目（性状、鉴别、检查、含量测定）等方法进行了系统研究，并根据工艺研究及工艺水平、以及产品质量研究，最终根据研究结果制定并建立药品的质量标准。

2.数据支持：实验室放大、转生产批、中试放大、工艺验证、参比制剂对比、稳定性。

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若违规请版主删除。