【对比解读】GMP临床试验用药品附录（试行）

沁人绿茶.

特约撰稿 | 阿郎 宋老师

来自 | 蒲公英（ouryao.com)  


2022年5月27日周五下班后，国家药监局（NMPA）按惯例布置了周末学习作业-GMP《临床试验用药品（试行）》附录（2022年第43号）（以下简称“试行版”），公告内容为：






根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布《临床试验用药品（试行）》附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2022年7月1日起施行。

阿郎老师:参考2022年1月18日国家药监局曾发出的《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》进行对比，为大家带来解读，两版章节均为14章，不同的是试行版51条，征求意见稿50条。

宋文光老师：结合文章内容贴心地做了GMP《临床试验用药品（试行）》附录的思维导图（见文末）。

上文所述新发布GMP附录全文、1月发布征求意见稿内容请点击下方链接查看：


1、【GMP修订】《临床试验用药品（试行）》附录发布、7月1日生效！


2、GMP临床试验用品附录解读


现对“第一章-第七章”的一半章节中，有修订条目中的相关内容进行如下个人解读：


【第二条】 临床试验用药品的制备和质量控制应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，最大限度降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者安全。


[对比解读]：GMP的宗旨就是防止污染、交叉污染、混淆和差错，本附录是我国GMP的重要组成之一。“试行版”强调临床试验用药品也要最大限度降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险。


“征求稿”中提到“最大限度降低制备环节引入的风险”，描述不够准确和科学合理。


【第三条】 临床试验用药品的制备和质量控制具有以下特殊性：


（一）在新药早期临床试验阶段，通常尚未形成成熟的制备工艺，尚不具备充分确认和验证的条件；


（二）对新药的特性、潜在作用及毒性的了解不够充分，对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入；


（三）临床试验用药品制备过程可能同时涉及试验药物制备、安慰剂制备、对照药品和试验药物更改包装标签等不同活动，随机和盲法的要求也增加了临床试验用药品制备过程混淆和差错的风险。


应当基于以上的特殊性，以及其不同研发阶段的特点和临床试验设计的要求等，对临床试验用药品进行相应的控制。


[对比解读]：新药早期临床试验，往往不具备成熟的制备工艺，也就不可能有“征求稿”中描述的“成熟的工艺规程”，我们一般所说的工艺规程是基本确定了处方和工艺，工艺规程没有“成熟“与“不成熟”之分。


“处方”可以确认为“工艺”的一部分，因此删去“处方”是合理的。


因为临床试验不同于上市后产品，往往需要随机和盲法导致重新外包装，因此，“试行版”强调试验药物制备、安慰剂制备、对照药品和试验药物更改包装标签，同样需要防止混淆和差错。


【第六条】 申请人对临床试验用药品的质量承担责任。如临床试验用药品委托制备，申请人应当对受托单位质量管理体系进行审计和确认，并签订委托协议和质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药品符合预定用途和质量要求。


[对比解读]：对“征求稿”中的内容“质量协议应当明确规定申请人可以对受托企业进行检查或者现场质量审计。”进行删除。


因前面“对受托单位质量管理体系进行审计和确认”已进行描述，后面就不再重复，而且“检查或审计”是申请人的主体责任，不用详述。


【第九条】 申请人应当配备放行责任人，负责临床试验用药品的放行。


（一）资质：


放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品研发或药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验。放行责任人应当具备必要的专业理论知识，并经过与放行有关的培训。


（二）主要职责：


放行责任人承担临床试验用药品放行的职责，确保放行的每批临床试验用药品的制备均符合相关法规和质量标准，并出具放行审核记录。


[对比解读]：原“征求稿”中，要求“试验用药品放行责任人”至少五年从事药品研发和药品生产质量管理工作的实践经验，这样的规定比药品生产企业的质量受权人要求都高，应该说在获得B证的大部分企业，包括研发机构，找到这种资质的“放行责任人”并不容易，“放行责任人”不可能是生产和研发“双跨”的全能型人才，故放宽资质是有必要的。


原“征求稿”（二）主要职责：放行责任人承担临床试验用药品放行的职责，确保每批已放行的临床试验用药品的制备、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准，并出具放行审核记录。因是临床试验阶段，有些还没到“药品注册要求”阶段，因此符合该要求不合理，故“试行版”中删除。


【第十条】 制备临床试验用药品的厂房、设施和设备应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的基本要求。厂房、设施、设备的确认范围应当基于风险评估确定。


[对比解读]：第五章标题，“试行版”比“征求稿”多了“设备”两字。毕竟生产临床试验用药品的硬件应该包括“厂房、设施和设备”三方面，强调生产临床药品和生产上市药品的硬件标准是一致的，厂房、设施、设备都应该经过评估、确认或验证，方可用于生产药品。


【第十一条】 应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产的可行性评估。共线生产时，应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。


在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备。


[对比解读]：“征求稿”中描述“可通过阶段性制备方式，最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染等风险。”，毕竟阶段性只是一种防污染的方式，如无菌液体产品可以使用一次性配液袋，和正常灌装配液罐分开也是可行的。


因此，“试行版”描述为“应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。”更加合理。


原“征求稿”中“在早期临床试验阶段，试验药物的制备应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备。”，如对试验药物毒性、药理活性等的认识充分，以共线风险评估或清洁验证，试验药物的制备不一定非要使用专用或独立的设施、设备。


【第十二条】 应当建立原辅料及包装材料质量标准，其内容的详细程度应当与药物研发所处阶段相适应，并适时进行再评估和更新。


制备单位应当对临床试验用药品制备所用原辅料及包装材料进行相应的检查、检验，合格后方可放行使用。对于早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可依据供应商的检验报告放行，但至少应当通过鉴别或核对等方式，确保其正确无误。临床试验用药品为无菌药品的，其制备所用辅料、与药品直接接触的包装材料还应当进行微生物和细菌内毒素等安全性方面的检验。


[对比解读]：原“征求稿”中“应当建立相对完整的原辅料及包装材料质量标准，并对其进行必要的再评估和更新。”，“试行版”要求原辅包的质量标准详细程度与药物研发所处阶段相适应，只要证明是这种物料并检验些功能性指标，不一定得浪费资源全检，这样的要求更科学、接地气。


对于早期临床试验用药品所用物料，由原来要求“鉴别”修订为“通过鉴别或核对等方式”，只要确认无误，研究用的物料也可仅核对物料外观和检验报告书则可以使用。


“试行版”比“征求稿”增加临床无菌药品的物料要进行微生物和细菌内毒素等安全性方面的检验，这样的严格要求是正确的，这是对临床使用患者或健康人最基本的保护。


【第十三条】 应当建立操作规程，对物料留样进行管理。用于临床试验用药品制备的每个批次的原辅料、与药品直接接触的包装材料均应当留样。留样数量应当至少满足鉴别的需要。留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间（稳定性较差的原辅料除外）。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已留样，可不必单独留样。


[对比解读]：“试行版”和“征求稿”比较，增加了“与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已留样，可不必单独留样”，这和现行上市产品的留样要求相一致。既然成品留样了，内包材是可以不留样的。


【第十五条】临床试验用药品制备过程中，如处方工艺调整或变更，应当对不同的处方工艺进行唯一性识别编号，并能够追溯到相应的制备过程。


[对比解读]：在研发过程中处方工艺变化是经常的，但该条目要求不同的处方工艺是额唯一性识别编号，体现处方工艺的延续性，从小试、中试、放大到临床批、商业批，可能处方工艺都会有变化，但要从文件上呈现变化历史和研究过程，要有研发变更的管理。


另外，是否也说明处方工艺不是“偷来”的，应该是自已踏踏实实研究过来的，还有可避免一些小试、中试、委托研究“不体现”，或者已经成熟的处方工艺去补小试、中试应该做的一些研究试验，研发从来没有捷径可走。






【第十七条】申请人应当建立临床试验用药品档案，并随药物研发进展持续更新，确保可追溯。


（一）档案至少应当包括以下内容：


1.临床试验用药品研究情况的概述，包括化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、拟定临床适应症及用药人群特征等；


2.原辅料、与药品直接接触的包装材料的生产商信息；


3.原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品、原液、半成品和成品的质量标准及分析方法；


4.处方工艺；


5.中间控制方法；


6.历次成品标签；


7.历次临床试验方案与药物编码（如适用）；


8.与受托方相关的质量协议（如适用）；


9.稳定性数据；


10.贮存与运输条件；


11.批生产记录、批包装记录及检验报告；


12.对照药品的说明书（如适用）；


13.临床试验用药品为中药制剂的，还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期，饮片炮制方法，药材和饮片的质量标准等；


14.临床试验用药品为生物制品的，应当包括制备和检定用菌（毒）种和细胞系/株的相关信息。


（二）档案应当作为临床试验用药品放行的评估依据。


（三）临床试验用药品在不同场地进行不同制备步骤的操作时，申请人需在档案中汇总保存全部场地的上述相关文件或其核证副本。


[对比解读]：原“征求稿”中的“品种档案”修订为“试行版”中的“临床试验用药品档案”，应该说这样的叫法更加准确，有别于上市后产品的“品种档案”，“品种档案”更加宽泛，可以包括“临床试验用药品档案”。


“第十四章 附 则”中有“临床试验用药品档案”术语的含义：包括临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、放行及发运等相关活动的一组文件和记录。


药品档案作为临床试验用药品放行的评估依据，这就要求临床试验用药品的在放行时，技术部门要提供上述14项内容的资料，供放行责任人在产品放行时做为参考，有了药品档案的评估依据，才能放行产品。


另外，其中的13、14项要追溯到中药制剂和生物制品原材料的最前端，说明放行责任人在药品研究的早期就要介入到研发工作中，要对药品全生命周期进行跟踪和质量负责。


临床试验用药品可以在不同场地进行不同制备，比如中药提取物和中药制剂的分车间、分段生产，生物制品的原液和制剂在不同车间生产，还可以临床试验用药品（如疫苗）的委托生产，原液委托A厂家，制剂委托B厂家，但所有批生产、批检验、批包装记录均要可追溯，申请人需在档案中汇总保存全部场地的药品档案。






【第十八条】 临床试验用药品档案至少应当保存至药品退市后2年。如药品未获批准上市，应当保存至临床试验终止后或注册申请终止后2年。


[对比解读]：“试行版”理顺了临床试验用药品档案的保存分段：


一是药品获批后，会一直保存，从药品全生命周期中“知识管理”来说，药品档案是跟着产品“生命”一辈子，只有到产品不存在，就象人的“身份证”，只有死亡才会注销“身份证”，所以至少应当保存至药品退市后2年是合适的；


二是药品未获批，又分为两种情况，一个是临床试验失败了，则药品档案保存至临床试验终止后2年，因为临床上可能还有临床患者或健康受试者还会有遗留的风险还没有完全暴露，一旦有副作用或后遗症还可以有药品档案进行调查和复盘，以最大可能保护受试者权益，第二个是也有可能在报生产时，注册申请因为数据完整性等合规风险没有获批，药品档案保存至注册申请终止后2年也是必要的，可以追溯可查。


综上所述，新颁布《临床试验用药品（试行）》附录的“第一章-第七章”共有18条，解读的内容为有变化的第2、3、6、9、10、11、12、13、15、17、18共11条，其它第1、4、5、7、8、14、16共7条则变化不大，不再赘述。

另外，前七章18条中，条目中有3条做了顺序调整，变化如下：第七章 文件管理，“征求稿”第16条调整为“试行版”第15条，第17条调整为第16条，第15条调整为第17条。主要原因是，把处方工艺唯一性识别编号，和药品包装中药物编码和盲法，放到“药品档案”总资料要求的后面，更符合文件先后和理解逻辑。

总之，《临床试验用药品（试行）》修订后，本附录适用范围为临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备和已上市药品（作为对照药品或试验药物时）更改包装、标签等，制订目的是最大限度降低临床试验用药品制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险，对临床试验用药品的质量管理、人员、厂房、设施和设备、物料、文件（特别是药品档案）管理都做了详细、不同于上市产品特色的法规要求，结合研发GMP-like特点，该严格的严格，该放宽的放宽，如在无菌临床产品的要求上则是和上市产品一样的严格要求，适合于临床试验的研发阶段，法规条目内容落地，实操性强。



后续：


《临床试验用药品（试行）》和征求意见稿的对比解读（二）“第八章-第十四章”


GMP《临床试验用药品（试行）》附录思维导图（点击图片放大查看）：

猫咪特工

谢谢分享 遗憾思维导图看不清

wyl0511

谢谢分享，楼主威武，确实思维导图无法看清，期待楼主可以放出高清可放大图

冬雨呆呆

求后续：《临床试验用药品（试行）》和征求意见稿的对比解读（二）“第八章-第十四章”

wulaiguizu

学习了，谢谢分享！！

飞翔的蒲公英00

谢谢分享，学习一下

崔辉

第十二条“临床试验用药品为无菌药品的，其制备所用辅料、与药品直接接触的包装材料还应当进行微生物和细菌内毒素等安全性方面的检验。”这个要求怎么理解，对于使用前需要进一步处理的内包材如清洗、灭菌、除热原等，在哪一环节检测微生物和细菌内毒素呢，来料还是处理完成之后？如果是来料检验哪进一步处理的意义是什么？如果是处理后检测那相应设备和处理工艺验证的意义又是什么？

jianai70

临床试验用药品生产质量管理：
1.收回与召回，有什么区别呢？

jianai70

木木杨1 发表于 2022-5-30 07:05
谢谢分享 遗憾思维导图看不清

临床试验用药品生产质量管理：
1.收回与召回，有什么区别呢？

jianai70

崔辉 发表于 2023-4-20 17:29
第十二条“临床试验用药品为无菌药品的，其制备所用辅料、与药品直接接触的包装材料还应当进行微生物和细菌 ...

临床试验用药品生产质量管理：
1.收回与召回，有什么区别呢？

leexy9

jianai70 发表于 2023-6-30 15:49
临床试验用药品生产质量管理：
1.收回与召回，有什么区别呢？

收回是药品质量没有问题。比如没有用完的药品，要收回，用于计算使用量的平衡。
召回是药品 有一定的质量问题。

良久

求后续：《临床试验用药品（试行）》和征求意见稿的对比解读（二）“第八章-第十四章”