无菌工艺模拟(APS)与包装密封性验证(CCIT)的关系

LiuShunyu

对于无菌工艺模拟（APS）和包装密封性验证（CCIT）有几个问题：

1.两者之间是否有执行的先后顺序逻辑？比如无菌工艺模拟的实施前提条件是与微生物污染控制相关的验证活动均以完成，那包装密封性验证（CCIT）是否需要完成？
个人看法：从逻辑上似乎说得通，先保证产品的包装密封性可靠，才有进一步做APS的条件。

2.无菌工艺模拟（APS）合格的结论，是否可作为包装密封性验证（CCIT）的佐证？
个人看法：无菌工艺模拟的培养只是在温度环境下进行适宜菌种生长的环境存放，而不是进行微生物挑战（浸泡）。如作为证明包装密封性验证（CCIT）的佐证之一，似乎说服性较差。

余默

老师你这问题都挺有难度啊。
1.个人觉得不影响，模拟灌装的密封性测试方法和产品的密封性测试方法不同，他俩的检测方法不一样。模拟灌装密封性菌液浸泡。而产品的密封性不一定会有这个方法。而且在测试方法的时候，瓶子里面带产品开发的方法。这个产品可能是这个限度，换个产品可能就不是这个限度了，所有在开发方法的时候会考虑空瓶子，瓶子里面装水，瓶子里面装产品不同条件下去确定。如果说在工艺验证之前需要确定密封性测试的方法我觉得合理。此外，在考虑设备密封性这块的时候都是这么描述的，第一：在培养基模拟灌装结束后怎么怎么着，第二产品生产过程中在什么时间段取多少样品用什方法进行密封性检测。来保证这条生产线下的设备参数下生产出来的产品的密封性。
2.方法不同，无法相互佐证。倒是可以佐证这条生产线下，在这个设备参数下瓶子的密封性无问题。

椒陵小小兵

也可以同步做

九五二七

应该先做包装密封性    如果同时做     失败的话你不好分析原因  

LiuShunyu

椒陵小小兵 发表于 2022-7-12 16:25
也可以同步做

同步做背后的意义，两者之间有关联么？

小斌12

我觉得两者是相对独立的两个验证，模拟灌装合格不代表包装密封性也通过，包装密封性通过也不代表模拟灌装没问题。
对于模拟灌装来说，包装完整只是保证样品无菌的其中一环，但是相对的，密封性不佳的样品，可能在14天的培养周期中不一定会出问题，所以包装完整性一般会从两个方面去考虑，一个是主动的挑战，如微生物侵入法，一个是长期的挑战
通常会选择模拟灌装培养完成后的样品来做包装完整性试验，只是因为这个样品正好可以做这个事情~

猫咪特工

楼主两个逻辑都没毛病

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jiak

学习了。、

117342780

1、首先必须要做CCIT，如果容器密封都不能通过，怎么保证APS灌装后的培养是在密封的容器内的？ 很多公司在前期是没有进行包装系统开发的，都是厂家进行推荐的。CCIT不是某个阶段做的，开发阶段，APS，工艺验证，生产阶段，稳定性等等都要做的。
2、是不能相互佐证的，培养没有出现阳性，不能说明你的容器密封性就是好的。考虑密封性不仅仅是考虑有没有受到微生物污染，还要考虑液体，空气的泄漏。比如有些产品是要充氮的，虽然你的产品没有长菌，但是顶空氧含量不合格也是不行的。还有培养没有出现阳性，也可能是培养基不能促进微生物生长，所以要做培养基促生长试验。

LiuShunyu

余默 发表于 2022-7-12 16:15
老师你这问题都挺有难度啊。
1.个人觉得不影响，模拟灌装的密封性测试方法和产品的密封性测试方法不同，他 ...

余老师，模拟灌装的样品会进行微生物浸泡么？我记得不是高低温两种温度培养么、培养的同时浸泡？

LiuShunyu

九五二七 发表于 2022-7-12 16:29
应该先做包装密封性    如果同时做     失败的话你不好分析原因

嗯、我个人觉得密封性先做出结论后做APS，对于风险把控和异常分析会有好处。

LiuShunyu

小斌12 发表于 2022-7-12 16:38
我觉得两者是相对独立的两个验证，模拟灌装合格不代表包装密封性也通过，包装密封性通过也不代表模拟灌装没 ...

“通常会选择模拟灌装培养完成后的样品来做包装完整性试验，只是因为这个样品正好可以做这个事情”
小斌老师这段话是采用无菌模拟的样品进行微生物侵入试验来验证包装密封性是吧？

LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-7-12 16:59
楼主两个逻辑都没毛病

木木老师逻辑清晰~

LiuShunyu

117342780 发表于 2022-7-13 10:15
1、首先必须要做CCIT，如果容器密封都不能通过，怎么保证APS灌装后的培养是在密封的容器内的？ 很多公司在 ...

嗯嗯，第一点中老师说的很有道理！我觉得先做CCIT的逻辑确实是正确的，您说到的CCIT是贯穿全生命周期的一个验证，可以详细点介绍下么？我前几天读国家局关于CCIT的指导原则里，也有提到这一点，但是原则中讲的东西太简单了、收获不多。

余默

刘舜禹 发表于 2022-7-14 10:07
余老师，模拟灌装的样品会进行微生物浸泡么？我记得不是高低温两种温度培养么、培养的同时浸泡？

结束后

117342780

刘舜禹 发表于 2022-7-14 10:08
嗯、我个人觉得密封性先做出结论后做APS，对于风险把控和异常分析会有好处。

以前无菌工艺模拟试验指南 征求意见稿上，CCIT是做APS的前提条件，不过在NMPA 85号文件的 附件3 中把这一条给删了。

117342780

刘舜禹 发表于 2022-7-14 10:16
嗯嗯，第一点中老师说的很有道理！我觉得先做CCIT的逻辑确实是正确的，您说到的CCIT是贯穿全生命周期的一 ...

建议看下USP 1207
● 关于包装开发阶段的检漏：在产品包装开发过程中，可以采用一连串的完整性和封口质量测试方法，开始时采用能够测试产品内在包装完整性的技术，可行的包装系统的内在包装完整性符合产品最大可允许泄漏限值。
内在包装完整性确认的测试包装数量可能不同，根据1）产品包装的复杂性；2）URS的细节；3）制造商的先前经验 。测试数量的选择受到对包装完整性测试结果的信心以及所期望的完整性保证的水平的影响。在一些情况下，内在包装完整性确认可以采用空包或空白填充的容器密闭系统更容易更经济的确认，从而使得可以有更大的样品数量可以被最灵敏及定量的检漏方法测试，这样就没有产品配方干扰测试方法的风险。
内在包装完整性需要考虑包装装配因素的极端情况。
● 关于包装加工和装配验证阶段的检漏：包装加工和装配验证研究的完整性测试方法的目的是确认包装持续符合产品最大可允许泄漏限值。对于一些产品包装，最适合包装加工和装配验证阶段的完整性测试方法的检出限要高于最大可允许泄漏限值，能够检出大漏的方法都是合适的。
● 关于产品生产阶段的检漏（关于抽样量）：测试生产批次样品可以提供包装完整性的确认，而采用无损方法进行的整体测试则能获得完整性保证的持续性评估。在一些情况，法规要求中指明了测试数量；对于其他的产品包装，产品测试数量取决于验证阶段的统计过程控制结果，之后是基于日常生产中产品质量趋势分析。
真空下封口的产品需要合适的包装装配验证以及补充测试确认随着测试时间真空度的保留；类似的，需要特定的惰性气体顶空的包装完整性保证是基于合适的包装装配验证以及测试活性气体或水汽含量随时间的增加。
● 关于稳定性研究阶段的检漏：理想来说，用来支持市场产品稳定性研究所选择的包装完整性测试能够确认给定产品包装系统最小的泄漏不存在。也就是说，产品的最大可允许泄漏限值落在所选方法检漏范围内。然而，最适用于特定产品包装系统的方法可能不能检测最小的泄漏。某些情况下，包装内容物会干扰方法检测最小泄漏的能力。
对于包装需要顶空保护的产品，对于稳定性研究的完整性测试适合确认特定的顶空气或负压随时间的持续存在，满意的结果需确认可能危害产品无菌以及相应的理化质量特性的泄漏的不存在。用于监测等同于微生物阻隔保证以及防止液体产品损失的容器真空度或顶空气含量保持所需的持续时间可以根据气体流动动力学进行预测，如果有一个足够大的会允许微生物侵入和产品配方损失的泄漏通道存在时。
对于市场的产品，用于包装完整性评估的稳定性测试样品保存在有标签的存储条件下。对于每个时间点所选择的测试样品数量是相关的和足够代表稳定性测试目的，这指示了是否完整性受到稳定性条件的影响。样品数量选择考虑到所有先前的开发和验证测试。

fromzjg

如果把包装密封性检测当成是某个密封设备参数的确认来理解，那应该是先满足包装密封性确认先完成再做模拟灌装（工艺验证）。

LiuShunyu

余默 发表于 2022-7-14 10:32
结束后

哦哦、那你们是利用APS结束后的样品作为CCIT的样品同步进行微生物侵入，以此考察密封性。

猫咪特工

117342780 发表于 2022-7-14 10:53
建议看下USP 1207
● 关于包装开发阶段的检漏：在产品包装开发过程中，可以采用一连串的完整性和封口质 ...

实际上只剩下：依据先前经验