药品变更的阶段性——浅析欧美和中国在药品变更方面差异

阳光蒲照

在药品的全生命周期中的各个阶段都会伴随着变更，从开发研制到临床试验，再到上市申请，商业化生产，直至退市。药品的安全性，有效性和质量在不同阶段进行变更所带来的风险是不一样的，所以体现在法规上的要求也会不太一样。
下面从各类法规和指导原则入手，浅析一下药品生命周期过程中的不同阶段的注册变更问题。
首先根据《药品注册管理办法》，涉及到的变更有三个阶段：临床期间、审评期间和上市后，所发布的现行技术指导原则涉及到的变更主要是临床试验阶段和上市后阶段。

在临床试验阶段又涉及到临床试验方案和药学变更。根据方案修订内容对药物临床试验过程中安全性、有效性及对受试者安全性的影响程度和风险高低,可将临床试验方案变更划分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型。随着临床试验的进行，可以对试验方案进行适度的调整。

重大变更是指临床试验过程中用药人群，有效性，安全性，给药剂量和给药方法相关的变更。例如：给药的剂量超过了前期探索阶段预设的最大用法用量的范围，改变用药人群等。这些情况的变更将直接影响药物的临床研究，需要有相关的数据支持，提交补充申请并经过审评审批后才可执行。

中等变更主要包括安全性信息的变更且变更不影响药物实质性风险信息的评估：
①修订药物不良反应，如增减不良反应信息，修订已知的不良反应发生频率；
②修订禁忌或警告，例如定义一个处于高风险的特定亚组人群（伴随某种疾病的患病、合并用药人群或特定年龄组患者）；
③修订注意事项、药物相互作用，用药过量、药理毒理等内容，以便指导临床安全用药；④修订药物使用说明，旨在优化药物的安全使用，包括用药准备、配药方法等，比如为了避免错误的理解，规范适应症的文字表述，涉及到适应症人群范围的调整除外。

微小变更是指不会改变药物使用安全性和有效性信息的变更，通常包括：
①根据国家药物监督管理局批准文件所做的变更,如更改药物名称或商品名称等。
②更改申请人和/或生产企业的名称或地址名称,而实际主体或地址未变更(如因合并而更改名称,主体未变更)。
③更新申请人的联系信息(如电话号码、网址)。
④更新字体错别字、勘误等。

总体来说，中等和微小的方案变更指的是可能影响风险信息或者修订方案内容的字面意义上的变更。此类可直接在CDE药物临床试验登记平台进行登记变更内容。

药品上市的安全性和有效性评价的基础来源于药物临床试验的结果。如果在新药研发过程中伴随着大量的药学变更，就可能会对受试者的安全、临床试验结果的科学可靠性造成影响。在临床试验早期阶段还可以有机会通过后续的临床试验去进一步证明有效期，可将重点放在对受试者安全性的影响上；在临床试验后期阶段若要发生变更就需要去证明变更的可接受性，尤其是在完成支持上市的关键临床试验之后，重大的药学变更需谨慎。

美国FDA则给予申办人充分的自由空间，在药品的首次临床试验申请时会给予其在整个临床研究里持续可溯源的特定编号（IND number），临床试验期间发生的变更均更新在同一IND 项目下以方案修订、信息修订、安全报告、年度报告四种形式递交变更资料。告知临床期间的变更,其中临床试验期间的药学变更通常采用信息修订(与安全性相关的)或年度报告(与安全性无关的)方式。

欧洲 EMA针对申请人开展的不同适应证进行每项临床试验的单独管理，也就是说同一个药品可能包括多个临床试验申请。（欧盟临床试验这块内容已在之前文章中进行过分析）对于临床试验这块的变更主要关注点在于是否是实质性变更（the notification of a substantial amendment），即临床试验获批后发生的任何可能对受试者安全和获益或临床试验数据可靠稳健性产生实质性影响的变更。主张并非每项变更均为实质性变更，申请人应在进行充分评估基础上尽量避免频繁变更和提交。部分 EMA 指导原则中对实质性／非实质性药学变更总结如下：

我国要求获准开展药物临床试验后,申请人应当每年定期向国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)提交安全性更新报告(DSUR),总结研发周期内的临床试验方案变更以及临床、非临床或药学方面的变化或新发现。对可能增加受试者安全性风险的变更,申请人应当在DSUR中总结已提交的补充申请相关信息;申请人评估后认为不影响受试者安全的变更,仅需在DSUR中总结提交支持性资料。对于需要进行重大药学变更，申请人则需要向 CDE 递交补充申请,根据审评要求修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。

对于上市后的变更，欧美国家均采用基于风险的分级管理模式，不同的风险级别变更采用不同的监管模式，重点监管高风险的变更，降低低风险变更的监管投入。

FDA的21 CRF Part 314.70 https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-314/subpart-B#314.70中规定到，按照对药品特性、规格、质量、纯度或疗效的潜在影响划分为重大、中等和微小变更，按照风险等级的高低进行监管。对于重大变更需提交事前批准补充申请（PAS）经由FDA批准后才能实施；中等变更需提交即时生效补充申请（CBE）【CBE-0 提交后立即实施，CBD-30 提交后30day内FDA无异议方可实施】；微小变更可直接实施后在年度报告（AR）中说明。

EMA则将药品上市后变更分为一般变更（type ΙA和type IB）和重大变更（type II）。IA类变更可在实施后告知EMA。IB类变更在告知EMA后需等待30day之后才能实施，type II类变更则事前经过EMA批准。

我国在药品变更方面则经过了一些曲折，不过随着改革的推进，其监管理念也逐步与国际接轨，监管制度在不断完善，现今已明确将上市后的药品变更划分为审批类（针对重大变更），备案类或报告类变更（针对中等和微小变更）。对于中等和重大变更在《药品注册管理办法》中还明确了药品包装标签、分包装、说明书内容已经MAH转让等变更事项。

关于MAH，各国机构的监管也不尽相同。比如，美国和日本对于MAH的变更均采取备案制。欧盟变更法规的范畴则不包括MAH法人实体，需要由原MAH向EMA提出转让申请并且每次只能提交单个药品上市许可的转让，由各欧盟成员国自行规定是否批准。在我国属于审批类的变更。接受转让的一方需要事先取得相应范围内的《药品生产许可证》之后，再提起申请，需要注意的是，变更MAH时，即使没有涉及到药品生产场地、生产工艺等，变更后的MAH仍然需要通过GMP符合性检测。

药品可进行变更的前提一定是不对药物的安全有效性产生影响，那就要求申请人或者申办方就变更前后是否产生影响进行对比研究，以此来评估变更前后药品质量的一致性。目前已发布的指导原则所涉及到的对比研究有，药学对比包括质量、生产工艺、和稳定性等对比研究：质量对比包括原料药和制剂的关键属性以及杂质行为；生产工艺对比主要包括工艺路线、工艺操作、工艺参数、批量、生产设备等的差异。安全有效性对比研究主要涉及上市后用法用量变更。


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