杂质限度制定系列文章——致突变杂质

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往期杂质限定制度系列：【原创】杂质限度制定系列文章——杂质限度制定的一般原则【原创】杂质限度制定系列文章——有关物质

四、致突变杂质

本文的致突变杂质概念与ICHM7一致，均指较低水平即可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变，因此可能引发癌症的DNA反应性物质。本文主要观点均来自ICHM7及其问答文件。

“较低水平”表明较高水平下致癌的物质（如乙醇）不在本文讨论范围内。
01 致突变杂质限度制定策略

ICHM7根据致突变性和致癌性将杂质分为5类，如下表所示：

分类	定义	控制策略
1	已知致突变致癌物	不超过该化合物的特定限度
2	致癌性未知的已知致突变物	不超过TTC
3	有与原料药无关的警示结构，无致突变性数据	a）不超过TTC b）进行细菌突变试验，无致突变性，归为5类 c）有致突变性，归为2类
4	有与经测试无致突变性原料药及其相关化合物（工艺中间体）相同的警示结构	按非致突变杂质控制
5	无警示结构，或虽有警示结构但有充分的数据证明无致突变性或无致癌性	按非致突变杂质控制

由上表可知，根据ICHM7要求，杂质限度制定方法主要为3种：1）特定限度，通过TD50/NOEL计算而来；2）TTC；3）非致突变杂质（主要参考本系列文章的小分子有机化合物或有关物质相关内容）。
02 TTC

TTC：毒理学关注阈值，为未经研究的化学物质在致癌或其他毒性作用风险可忽略时的可接受摄入量。它是将50%肿瘤发生率（TD50）的剂量简单线性外推而得，且采用的TD50数据取自最敏感物种和对诱导最敏感的肿瘤发生部位产生的数据。

在使用TTC评估原料药和制剂中致突变杂质的可接受限度时，宜采用1.5μg/天的杂质限度，它对应理论上额外增加十万分之一的患癌风险。
2.1 不同治疗期的单个药物短于终生的可接受摄入量（AI）根据Haber法则来进行计算，该法则是毒理学的基本概念，认为浓度（C）×时长（T）=常数（k）。因此，致癌性作用同时基于剂量和暴露时长。
不同治疗期的药物TTC如下表所示：

治疗期	≤1月	＞1月-12月	＞1-10年	＞10年
TTC（μg/天）	120	20	10	1.5

限度计算公式1：限度=TTC/最大日剂量
2.2 多个杂质（都基于TTC计算限度）如果原料药质量标准中有3个或更多的2类或3类杂质，应按照下表所述制订总致突变杂质限度。

治疗期	≤1月	＞1月-12月	＞1-10年	＞10年
TTC（μg/天）	120	20	10	1.5

注：对于复方药品，每种活性成分应单独制定限度；制剂中形成的降解产物应单独控制，不应计入总限度；1类化合物不计入2类或3类杂质的总限度；多个致癌机理相同的杂质总限度应不高于其中任何单个杂质的限度。
03 特定限度

对于已知致突变致癌物，其限度制定时应首先检索毒理学研究相关数据，获取TD50、NOEL等数据，并计算AI（可接受摄入量）或PDE（日允许暴露量）。
注：如TD50、NOEL数据均存在，且为同类研究，应选NOEL计算PDE。
3.1 TD50AI = TD50/50000×50kg限度计算公式2：限度=AI/最大日剂量根据TD50计算的AI为终生（一般认为是70年）摄入，更短治疗期的药物杂质AI计算方法可按照Haber法则简单线性放大，或参考“不同治疗期的药物TTC”表格放大。
Q1:

某药物连续治疗期为1年，根据TD50计算的某杂质终生AI为10μg/天，该药物最大日剂量为70mg。该杂质限度可设置为多少？

A:

方法1（简单线性放大）：10μg/day×70年/1年/70mg=1%，最终修订为0.5%。注：致突变杂质的限度一般不建议超过0.5%。

方法2（参考不同治疗期的药物TTC）：10μg/day×20/1.5/70mg=0.19%。

3.2 NOELPDE=NOEL×校准体重（一般为50kg）/F1×F2×F3×F4×F5（详见ICHQ3C 附录3）限度计算公式3：限度=PDE/最大日剂量
注：已知致癌物，F4一般选10，因选用NOEL，F5一般选1；通过NOEL计算杂质限度时，毒理数据已证明致癌性存在阈值，因此不可根据治疗期线性放大；但可根据具体情况适当放大（不易操作）。
04 特殊情况

4.1 临床Ⅰ期
对于给药周期不超过14天的I期临床试验，仅要求将1类和2类，以及被列入关注队列的杂质控制在可接受限度内。所有其它杂质按非致突变杂质控制，其中包括3类杂质，因I期临床持续时间有限，无需进行评估。关注队列：即黄曲霉毒素类物质、N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构化合物。
4.2 亚硝胺杂质（N-亚硝基化合物）限度如下表所示（该段主要观点源自EMA指导原则《Nitrosamine impurities in human medicinal products》及其问答文件）：

名称	AI（ng/天）
NDMA	96.0
NDEA	26.5
EIPNA	26.5
DIPNA	26.5
NMBA	96.0
MeNP	26.5
NDBA	26.5
NMPA	34.3

注：1）无致癌数据的亚硝胺杂质限度为18ng/天；2）药物中亚硝胺杂质超过1个，总限度应不超过限度最低的杂质限度或论证致癌风险不超过十万分之一；3）不建议根据治疗期放大限度。

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