细胞永生？癌细胞长生不死之谜大揭秘——陶术化合物库

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随着细胞的衰老与凋亡，人类的寿命终将走向尽头。然而却有那么一种细胞可以做到永生不死——这种“永生”到底是如何发生的？而破译其奥秘是否能带来长寿的新希望？近期，发表于 Science 的一项研究发现了关于癌症永生不死的关键遗传步骤，快和小陶一起看看吧~

一般来说，正常的哺乳动物细胞在体外的增殖是有极限的。早在 1961 年，海夫利克在研究中就发现，正常的人类胎儿细胞在体外培养条件下只能分裂约 40-60 次，并且会因程序性死亡或凋亡而衰老死去。这也被称为 海夫利克极限（The Hayflick Limit）。

分裂中的细胞

但总有例外的情况——癌细胞。虽然癌细胞对于人体而言是致命的，但它们本身却可以做到“永生”（比如海拉细胞）。癌细胞之所以能永生是因为端粒，准确来说是端粒酶的存在。

端粒酶是一种具有逆转录活性的核糖核蛋白聚合酶，它可以在细胞内合成端粒 DNA，维持端粒的长度，增加细胞的分裂次数；因此，端粒不会变短的癌细胞可以突破海夫利克极限，实现无限增值。

这里有部分朋友可能就要提问了：端粒是什么？又有什么作用呢？

简单来说，端粒就是染色体末端的保护帽，本质是一小段 DNA-蛋白质复合体，是防止 DNA 降解所必须的。端粒随着细胞每个复制周期而变短，直到短至无法再次分裂。其长度变化会导致严重疾病——短端粒综合征会导致过早衰老和死亡，而超长端粒则与癌症有关。也就是说，人类只要活着就会有患癌症和死亡的风险，可谓另类意义上的 “众生平等” 了。

人类染色体（灰色）及其端粒（白色亮点）

新的发现

前面我们说到端粒酶的存在可以使细胞突破海夫利克极限，实现无限增值，但要真正实现这一点就不得不提到Science最新发表的研究了。

2022 年 11 月 10 日，匹兹堡大学医学院的科学家们发表在Science杂志上的一篇论文中，通过黑色素瘤模型描述了他们如何发现 肿瘤用来促进爆炸性生长和防止自身死亡的基因改变的完美组合，这一发现可能会改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。

该研究作者表示，与其他癌症相比，黑色素瘤肿瘤中端粒要长得多，这说明黑色素瘤和端粒长度维持之间有着特殊的联系，而且一旦黑色素瘤能克服 “复制衰退” 的缺点，它就会获得 “永生”，走向癌症。这又是什么原理呢？

作为细胞永生的关键之一，端粒酶在大多数细胞中是无活性的。但 有多种癌症可使用端粒酶基因 TERT 的突变来激活这种蛋白质，以此实现细胞无限增值，其中黑色素瘤尤为突出。

转移性黑色素瘤细胞（图源：NCI）

大约 75% 的黑色素瘤中存在着 TERT 启动子突变，以此增加端粒酶活性刺激蛋白质产生，但 TERT 启动子突变仅仅只是永生的关键因素之一，因为该团队在黑色素细胞中突变 TERT 基因时，发现细胞中并不会出现黑色素肿瘤细胞中那么长的端粒，这中间还缺少了其他的关键因素。

为了寻找这一未知的 “关键因素”，他们梳理了癌症突变数据库，发现另一基因 TPP1 的突变与 TERT 突变惊人的相似，并且 TPP1 同样位于启动子区域，可激活端粒酶的活性，他们猜测这可能就是另一个缺少的关键因素。

为了证明这一点，该团队随后在细胞中表达 TERT、TPP1 两种突变体，果不其然，产生了黑色素瘤肿瘤中独特存在的长端粒，这表明 TPP1 就是他们一直寻找的癌细胞要达到永生所必须的另一环。

也就是说，TPP1 基因启动子突变，与 TERT 基因启动子突变共同发生，协同作用，激活 TERT 表达和活性，从而增强黑色素瘤细胞中的端粒长度维持和永生。这一发现也为研究人员提供了新的癌症治疗的靶标，让我们一起期待后续的研究吧~

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参考资料：

Chun-On P, Hinchie AM, Beale HC, et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. Science. 2022;378(6620):664-668. doi:10.1126/science.abq0607

眼镜ekq

除了海拉细胞，还有没有别的癌细胞在体外培养条件实现可以永生？

有个性的乡巴佬

马斯克换脑工程？？

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学习了，谢谢提供分享。