基于QbD的2.3.S.2.6申报案例（一）

GMP学习中

前言







质量是保证安全性和有效性的基础，制药企业必须在注册申请中详细描述各种工艺参数，并在批准的范围内进行生产。产品上市后由于引进新的生产设备或工艺改进而需要改变工艺参数及其范围时，需重新申报并告知注册变更事宜，导致药企和监管部门花费大量的时间、精力和金钱。为了打破这种局面，由日本国立医药品食品卫生研究所（NIHS）、PMDA审查员和检查员、制药企业和行业协会组成研究小组，采用ICHQ8/Q11、Q9中概述的原则，即QbD的方法进行原料药开发、生产和控制，形成了一份Sakuramil S2 mock案例，旨在通过科学的质量风险管理确保产品从开发到上市的制造一致性，降低制造成本，包含其中的变更管理成本。
Sakuramil S2 mock是基于辉瑞公司给出的Trocetrapib（托彻普，三期临床失败）的研发数据，研究小组将Trocetrapib部分分子结构被修改，故将原料药名称虚构为Sakuramil。
本篇首先给出2.3.S.2.6.1 Sakuramil目标概况。
012.3.S.2.6. 制造工艺的开发历史

2.3.S.2.6.1 Sakuramil目标概况 Sakuramil 的物理特性 API潜在关键质量属性 Sakuramil手性控制策略 基因毒性杂质控制策略

2.3.S.2.6.2开发历史 路线A：第一代合成方法 路线B：第二代合成方法 路线C：第三代合成方法

2.3.S.2.6.3起始材料选择论证和商业化生产方法的选择 CP-6的选择论证 对CP-6中物料属性的关键性评估 CP-6中的高风险物料属性（物料属性，MA） CP-6中的中等风险材料属性（物料属性，MA） CP-6中的低风险物质属性（物料属性，MA） CP-8的控制 CP-8质量属性的重要性评估 CP-8中的高风险物料属性（物料属性，MA） CP-8中的中等风险材料属性（物料属性，MA） CP-8中的低风险物质属性（物料属性，MA） 商业化制造工艺选择概述

2.3.S.2.6.4设计空间开发和控制策略的风险评估 商业化生产工艺中有关物质（包括中间体和非对映体）

2.3.S.2.6.5 API单元操作步骤的设计空间 建立设计空间的焦点区域多变量研究方案，实验总结和结论   步骤1 步骤1反应的多变量设计 步骤1结晶的多变量设计 来自步骤1反应和结晶的初始关键性风险评估（包括起始物料属性)   步骤1的多变量总结 步骤2 步骤2的反应 步骤2的杂质控制策略 结晶   步骤2的多变量总结

2.3.S.2.6.6制造过程关键性评估：最终设计空间和控制策略总结

022.3.S.2.6.1 Sakuramil目标概况







1）-1 Sakuramil物理特性晶型和粒度的控制在开发过程中，进行了约20个批次的合成和广泛的晶体多态性筛选，只有一种晶体形式。由于Sakuramil的难溶性，片剂是在制造Sakuramil喷雾干燥分散体中间体（Spray Dried Dispersion Intermediate ）后成型的，以促进药物的吸收。Sakuramil以40mg/ml溶解在丙酮中，这远远低于Sakuramil在丙酮中的溶解度极限（>1000mg/ml）。因此，Sakuramil晶型的常规控制不是关键质量属性(CQA)。
Sakuramil粒度大小不影响片剂的最终处方，也不影响处方的生产能力。在生产Sakuramil的喷雾干燥分散体中间体（SDDi）时，Sakuramil被溶解在丙酮中。Sakuramil在丙酮中的浓度为40mg/mL，这比Sakuramil在丙酮中的溶解度（1000mg/mL）低很多。因此，对Sakuramil粒度的常规控制不是一个关键质量属性（CQA）。
1）-2 原料药潜在关键质量属性根据原料药的关键质量属性（CQAs），确定了Sakuramil商业化生产的设计空间和控制策略。原料药的关键质量属性（CQAs）是指直接影响制剂的安全性和有效性以及目标产品质量概况（QTPP）的原料药特性（如原料药的杂质）。最终建立一个控制策略，在整个生产过程中进行适当的控制，以确保每个CQA都能达到一致的质量。每个CQA的控制选择将与设计空间的开发同时进行评估，以理解所有可能的机会之间的功能关系，例如，物料属性、PAT、设计空间参数、工程控制、规模和设备等。
API的潜在关键质量属性（potential CQAs）被定义为API的暂定标准。为了确定Sakuramil生产工序的各个单元操作设计空间，我们主要研究了一直到原料药最终分离的杂质控制， (如果需要控制物理性质的话，工艺的最后结晶过程是控制物理性质的唯一单位操作)。由于杂质会随整个生产过程变化，杂质（的行为）是原料药的一个关键质量属性。
在最初的风险评估中，以下CQA策略被认为是Sakuramil合成中可能导致关键质量属性的潜在杂质来源。

• 有关物质的控制
• 手性-立体异构体的控制
• 已知的基因毒性中间体
• 金属残留
• 残留溶剂
  

提供了Sakuramil的整体合成（起始材料前后），以协助说明起始物料的选择论证。

图 2.3.S.2.6-1 Sakuramil 合成路线

1）-3 Sakuramil手性控制策略CP-6的立体异构体，以及Sakuramil的立体异构体被控制在确保生产高手性纯度的水平。第一个手性中心是作为CP-2（描述为 "A"）从化工产品的 "手性池Chiral pool"中购买的，第二个手性中心（描述为 "B"）是在一个成熟的、高度立体选择性的环化反应中生成的CP-6。
对映体的讨论：因此，CP-6以及Sakuramil的立体异构体质量是通过CP-2的供应商规格（1.5％的对映体）进行控制。在工艺步骤1中引入任何水平的CP-2对映体都会导致对映体CP-9-E成为一种杂质。事实证明，在CP-6、CP-7和/或Sakuramil的下游结晶中，CP-9-E的清除到低于0.10%。为了进一步证明这种控制，在一次开发研究中，在合成的步骤A中加入了5%的CP-2对映体，并通过6个步骤的工艺，产出CP-9-E含量为0.10%的Sakuramil。
非对映体的讨论：反式异构体CP-9-D1，在理论上，可能来自两种可能性。第一种可能来自 "不允许的 "环化反应，以获得两个手性中心的反式构型（研究和文献表明这是不可能的），第二种可能来自CP-6、CP-7和/或Sakuramil的中心"B "的外消旋；所有这些在整个开发过程中都被研究过，没有观察到。第二种可能的反式异构体CP-9-D2不可能存在，因为它将由CP-2的反式异构体和不允许的环化选择性和/或外消旋作用产生，这两种情况都已被证明是不可能的。
图 2.3.S.2.6-2 手性控制：可能的对映体和非对映体
手性控制策略的分析证明：然而，为了证实上述的手性控制理论，在开发过程中，Sakuramil的所有三种立体异构体以及选定的中间体都已经制造出来，并在各中间体和Sakuramil中开发了专门用于检测它们的适当分析方法。所有合成批次的每种立体异构体的含量都低于0.10%。在Sakuramil的合成过程中，没有观察到立体化学的变化，如外消旋化。这与化学知识和文献支持相一致，即这两个中心不容易发生外消旋化，它们是稳定的。
杂质去向和清除研究表明，CP-6中1%的对映体（CP-6-E）和非对映体（CP-6-D）使得原料药含量<0.10%（低于0.05%的LOQ）。此外，在步骤1和步骤2中，即使应用苛刻条件，也没有导致手性减少的现象。
1）-4基因毒性杂质控制策略对Sakuramil的合成进行了评估，以确定潜在的基因毒性杂质。CP-6和CP-4在Ames Assay中被测试为阳性。中间前体CP-5和CP-3（非分离的中间体）在结构活性关系数据库中表现出结构警报，具有相同的苯胺功能。然而，商业生产合成的设计是，这三种中间体和CP-6在步骤1中进行反应，以消除导致基因毒性特征的苯胺功能。这些遗传毒性杂质和中间体的具有反应特性以及形成的CP-7和CP-9（Sakuramil）具有疏水性，此外，步骤1和2的结晶对产生的未反应的苯胺和副产物有很好的清除作用，一直将Sakuramil中的这些遗传毒性杂质控制在25pm（Sakuramil的最大日剂量：60mg（=0.06g）。TTC值：1.5ug/天。  Sakuramil的遗传毒性杂质的浓度限制=TTC/最大日剂量=1.5μg/天/0.06g/天=25ppm ）。
图 2.3.S.2.6-3：遗传毒性中间前体和活性
032.3.S.2.6.1总结







Sakuramil的目标概况应反映出Sakuramil制剂产品的目标产品质量概况（QTPP）。API的质量属性（如溶解度、粒径分布、物理特性、多晶型和成盐），与稳健地生产具有预期安全有效的制剂有关。基于对制剂产品QTPP的理解，以及对影响制剂开发的物理、化学、生物和微生物属性的知识和理解（例如，原料药的溶解度影响剂型的选择），确定用于制剂产品的API的潜在CQAs。如果某项质量属性，如粒度或多晶型，不是关键的，在本篇中阐明了它不是关键的原因

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wzzz2008

前几天，刚有人发过了吧。。。

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摆渡人

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