CDE文章 | 关于药物制备工艺中“过量投料”现象的分析与评价思路

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摘要

在药品注册和 GMP 检查中，制备工艺中的“过量投料”现象是近年来关注的一个热点问题。本文从技术角度分析产生过量投料的化学因素和物理因素，并结合审评的视角，对药品注册与监管中“过量 投料”的审查尺度和技术要求进行了分析，探讨了技术审评中对“过量投料”的评价思路。

背景

在药品生产过程中，投料所用原料药的量超过按配方要求的投料量 100% 以上，称之为过量投料。一般来讲，在药品的申报注册过程中，是不允许申报资料中的处方剂量作调整的，申报的处方中各成分的数值，必须在整个申报过程中严格不变，以保证药物的质量可控和安全有效。

但在实际药物制剂的研发和生产中，部分药物存在着“过量投料”的现象。此“过量投料”既包括单独原料药的损耗，也包括制剂整体质量的损耗。事实上，这种现象在药物制剂的制备工艺过程中是广泛存在的一种现象，也是药品生产质量过程控制的重要一环。
研发、生产、审评、核查等各方面对于“过量投料”的意义和理解不同，对于其认可和管方式的主体认识和处理方式也不尽相同。
本研究基于数年来对药物申报中的“过量投料”的情况进行汇总、分析和解读，总结出对“过量投料”现象的科学认知，并进一步对其科学评价展开探讨，提出了对“过量投料”现象的合理化评价思路，供业界人士分享和讨论。

一

“过量投料”现象产生的缘由

在正常的药物制备工艺过程中，原料药通常需经过多个步骤，才能制备得到合格的符合临床需求的药物制剂终产品。在漫长的药物制备工艺链中，主药不可避免的要经过多道工序，途经多种专用容器，并经过滤、高温灭菌等多个可能会导致主成分药物发生吸附、降解等现象的工艺步骤，同时还存在着搅拌、配置、混合等不同工业容器之间转移的残留、管道的死体积等可能造成主药损失的物理和化学步骤。因此，部分药物制备工艺的开发者，选择了在投料之初，就增加适当比例的主药到制备工艺流程中，以抵消制备工艺全过程带来的主药降解和物理性损耗，以保证终端制剂的质量合格。

这种“校正”的方式，看似合理，但实际上与当今药品严格监管的要求是背道而驰的，如果企业在注册资料中出现了对原料药投料量的任意加减，哪怕只有 ± 3% ，也会在后期的生产中间体控制、成品质量检验乃至药理刺激性、临床疗效中带来不可预估的变化和风险。因此，从药品监管的风险控制角度，除非必要的情况下，“过量投料”是不被认可的。

二

“过量投料”的机制解析及审评的考虑

在实际的申报过程中，有一些药物由于损耗过高不得不采取“过量投料”的工艺，并有一些申请人的提交的“过量投料”的工艺获得了认可和批准。那么是何种情况可以得到认可，或者说，资料准备充分到何种程度，才可以使“过量投料”的行为有可能获得监管方的承认呢? 下面就从技术角度分析“过量投料”现象的客观合理性及其验证资料的要求。
从药物的质量把控角度，我们将可能导致制备工艺中药物损失的因素分为物理性损耗和化学性损耗两大类。下面对其评价方式分别加以阐述。

2.1 化学性损耗

在制备过程中，如遇到高温、高压、光照等环境，可能会引起药物或辅料的降解，造成主药有效含量下降，引起主药成分的损耗。
ICH Q8( Ｒ2) 中指出: 一般不提倡在药品生产中过量使用原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解，或试图延长产品的货架寿命期。任何在药物制剂生产中的过量使用，不管是否出现在最终的制剂成品中，都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性。该证明包括以下信息: ① 超过的量。② 过量的理由( 即补偿预期并被证明了的生产中的损失) 。③ 超过的量的理由［1］。
尽管 ICH Q8( Ｒ2) 中明确了过量的目的如果是为了补偿生产或货架期内的降解或延长货架期的寿命是不被允许的，但有些治疗必须用的药物由于本身的稳定性极差，目前的生产工艺水平不能完全抑制其降解或者此类药物即使降解也不会造成安全性风险，故仍然允许过量，如维生素 A 的制剂可允许过量 20%［2］。
除此之外，一般情况下，化学性损耗一般仅针对制备过程中某项环境因素敏感的原辅料，是选择性的，处方中的各个成分不会出现同时下降等变化。因此化学性损耗会带来处方的不均衡或改变，使得制备过程终点的成品与处方设计的处方不一致。同时处方中由于发生了化学性损耗，发生化学变化的原料还会向处方中带入降解产物，如水解产物等。因此，化学性损耗所带来的处方变化是危险的，在带给处方不可预测的安全性风险的同时，还会降低制剂成品的有效性，在审评中应予以重点关注。
部分申请人为了应对制备过程中可能发生的化学性损耗，采取了在投料时适当增加原料药的投料量的方法，此举意在使制剂成品中的主药含量保持符合标准要求的数值，但带来的风险包括并不限于：① 简单的增加投料量，虽然也能达到使得制剂成品检验合格的目的，但是由于没有主动去分析并去除工艺中可能带来主药降解的高风险步骤，伴随着主药投料量的增加，在原有制备流程中的降解的药物量也增加了，导致成品中杂质绝对数量的增加，由此带来了不可预测的药物不良反应的风险。② 单纯地增加主药的投料量，而处方中其他辅料( 包括易降解辅料和制备条件下相对稳定的辅料) 并没有等比例的增加，造成处方中主药与辅料比例的变化，使得申报的注册处方与实际的生产处方不一致，这是GMP 生产和管理的大忌，也会造成药物中间体粒料的粉体工学性质，如流动性、堆密度等的变化，使得压片力、片剂硬度等均发生变化，整个生产过程处在制剂设计的范围之外，违背了 QbD 的原则，也是药品监管所不允许的。

2. 2 物理性损耗

在药物制剂工艺中，固体制剂存在制粒、混合、整粒、压片、分包装等多个环节，在每一步工艺中，都存在着原辅料损耗的可能，如湿法制粒过程的转移工序，很难做到 100% 彻底转移，难免会在容器底部有所残留。如采用流化床工艺制粒，在高温高速的制备过程中，除了进风口的较高温度可能会导致主药的热不稳定性增加之外，容器壁的静电吸附、边角处的沉积、尘袋滤网等都会导致一部分药物颗粒的损失。在高速压片机的运转过程中，料斗、转盘以及除尘装置等各部分也都有吸附药粉的可能性。在分包装、装瓶等环节也有一定比例的损耗。以上这些因素累加起来，如果工艺的验证和管控不够严格，所带来的药物损耗还是很大的。因此，有必要通过严格的验证来考察工艺设备和制备流程导致的药物损耗。

在液体制剂的工艺中，还存在着管道及镀层的金属对药物可能的催化降解，高温高压灭菌的损耗，转运过程中容器破碎等多种形式的损耗。在创新性的剂型，如缓控释制剂、多层片、注射剂中的脂质体、乳剂、脂微球等剂型的制备过程中，可能会造成药物损耗的工艺点，都需要进行详尽的评估和验证，以对制备工艺全过程中的损耗情况做到有数据可查，可供核查追溯。同时也通过验证损耗的情况做到有效地控制。
综上所述，在制剂的工艺放大中尤其要加强对工艺损耗的数据积累的效验证。一般来讲，在小试工艺中由于涉及的设备少，损耗可能相对较少。随着中试和大生产规模的商业化投产，涉及的专业设备也越来越多。比如搅拌工序中，实验室规模可能采用人工搅拌或小规模设备，但大生产所用的搅拌设备的桨叶性状和立体空间分布情况都可能会对药物混料的吸附、残留造成影响。即使采用同一容器，在使用的不同的搅拌桨叶和空间分布时，容器内可能的死体积空间也不一样。因此有必要在生产工艺中放大，按 cGMP 要求对物料损耗做明确的数量分析和记录，以利于核查和追溯。
从药品审评的角度看，物理性损耗更多的是原辅料等比例的物料损耗，因此不会带来处方中原辅料比例的变化，也就是说仍然维持了申报处方的原辅料比例，仅仅是产出量，也就是产率发生了降低。因此从药品审评关注的安全性风险和有效性控制来说，带来的风险是有限的、可控的。
需要关注的是，由于制备流程的残留，会给药品的连续生产带来不小的隐患，在制备管道、容器中残留的药物中间体和粉末如未经认真的批间清洗，会带入到下一批次产品的生产中。同时由于厂家的批间间隔时间有长短，如果残留物在放置过程中降解，会有可能带入到下一批次的产品物料中去，由此带来的安全性风险是难以预估的。因此有必要严格去除整个生产制备过程中的残留，以增加生产工艺全流程的可控性，全面管控并降低生产过程的风险因素。

三

药物评价中对“过量投料”的可接受限度

在药物的实际生产中，由于涉及到的车间设备多种多样，因此总会带来不可避免的生产公差，有必要对其差异开展有针对性的验证，并在此基础上有针对性地进行控制，按照 GMP 理念，对药品生产的全过程施行有效管控。
在药物的研发和制剂设计工作中，应对实际生产中可能发生的降解和损耗有前瞻性地加以预判，并在实际生产放大过程中予以持续关注，并采取有效措施进行控制。
对于申报资料中出现的“过量投料”现象，建议在充分的研发基础上，开展有针对性的生产工艺验证，对“过量投料”进行溯源和量化分析。如注射剂生产中常见的活性炭除热原及过滤步骤，一般来说，由于活性炭吸附的无差别性，会带来一定的药物和相关辅料的损耗。因此有必要对其开展吸附损耗的实际生产验证，来评估吸附 + 过滤带来的损耗的量，并评估此种物理性损耗所带来的处方比例变化对终产品质量的可能的影响。
再如口服胶囊及片剂的工艺流程中，常常会有过筛整粒的步骤、以及颗粒在不同容器间转移的步骤，压片机和胶囊分装机的损耗。对各相关步骤的损耗量，应通过充分的大生产批次的验证加以评估，贯彻 GMP 和 QbD 的理念。以便在日益严格的监管要求下，能符合国内外监管机构的要求。
再比如外用半固体软膏剂的制备，常需要适当加温以促进脂质原料的溶解，在半成品的不同容器间的转移，和分装工序中也都存在一定的死体积。因此对清洁验证要求比较高。同时也因该开展相应的工艺残留的验证，以便对制备工艺全过程进行有效的回溯和管控。

四

创新药物中的过量剂量设计

据文献［3］显示，缓控释功能的激光打孔渗透泵片剂的特点是外层有坚硬的半透膜，内部是双层，一层为含有 API 层，另一层为吸水后具有高渗的驱动层。药物依靠高渗产生的驱动力，持续地通过激光孔释出。尽管如此，由于此类制剂本身的固有缺陷以及 API 本身的理化性质，总要有极少部分药物在片剂有效的运转途径的最终点不能完全被泵出或者药物存在反渗透现象而使少部分药物储留于片壳内，为了使药品的有效性得以保持，所以需要过量投料。例如辉瑞公司生产的格列吡嗪缓释片( 瑞易宁) 过量 10% ; 甲磺酸多沙唑嗪控释片( 可多华) 过量 5% ( 其说明书中已明确描述) ; 硝苯地平控释片( 拜新同) 过量 10% 。上述3 种激光打孔渗透泵片剂的含量限度均将下限控制水平较普通片的下限水平提高，如甲磺酸多沙唑嗪控释片的含量限度规定“应为标示量的 99．8% ～ 110．3%”，这种含量限度的提高需要进行工艺验证、稳定性考察和方法学验证。
另外，透皮释放制剂在配方设计时也恰恰运用了药物的浓度差促进释药的特点，使用较高浓度的组方，通过膜控控制透过皮肤的释药速度或者皮肤本身的被动转运控制释药速度，以达到所需疗效量和安全性的要求，其真正起药效作用的仅仅是透过皮肤进入体循环的部分，与储库中的药量不绝对相关［4］。
以上 2 种创新制剂的主药装载量的设计，除了药学上的控制外，还应结合临床方面的反馈意见，进行剂量调整和设计，以使得剂量设计符合临床治疗的需求，这种“剂量过量”已经超越了一般意义上的物理或化学损耗，而是应该结合药物的治疗特点来考虑。由于单次剂量中包含了原多次给药的剂量，如造成制剂结构意外破坏，或瞬间突释，会造成短期内患者的给药剂量成倍增加，建议应结合药物的治疗窗等安全性信息改善制剂设计，尽量的降低临床使用中患者的风险。

五

小结与展望

“过量投料”是药物研发和生产放大中常见的一种工艺现象，涉及药物的生产控制和杂质管理等领域，也是 GMP 管理深化的趋势。本文从技术审评的角度对产生过量投料的机制进行了分析，并对其评价技术要求做了简单的介绍，希望可以引导读者加深对 QbD 的理念和 GMP 管理的理解，在今后的研发和生产实践中，不断加强对药物制备工艺细节的认识和管控，为向临床提供高质量的药品不断努力。
同时随着我国加入 ICH，在可展望的未来，对药品审评的技术要求不断提高，因此，申请人如能及时关注国际和国内监管机构对于药品生产和开发的技术要求，并予以跟踪和实践，基于科学有创造性地加以研究，一定会对顺畅申报有所助益。

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