网传加强MAH持有人B证监管的启示→

沁人绿茶.

撰稿 |  阿郎
来自 | 蒲公英Ouryao

2023年4月4日网传有一份内参“关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）”。
实际内容有三方面共12条具体要求，目的是为了落实MAH持有人的药品质量安全主体责任，切实履行质量管理、风险防控、责任赔偿三大能力，要求各省局严格按照《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品生产监督管理办法》、《持有人监督管理规定》、《检查要点》进行监督检查，服务我国医药产业高质量发展，保障公众健康。

近年来，药品许可B证确实出现了一些乱象，结合这份“内部通知”，给我们带来了一些国家药品监管新动向的重要启示。

一、国家严监管的使命不动摇
人民健康是民族昌盛和国家强盛的重要标志，促进公众健康是全民责无旁怠的重大使使。
药品是特殊商品，是医药健康的重要组成部分。药品安全责任重于泰山，坚持“四个最严”的标准不会放松。
党的二十大精神指引国家药监局的监管工作思路：“讲政治，强监管，保安全，促发展，惠民生”，确保人民用药安全、有效、可及就成为各制药持有人（包括药品企业）及各级政府义不容辞的责任。
2023年3月1日正式实施国家局发布的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》，配套“关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）”这份通知也在情理之中。

二、药品生产许可B证现状
为鼓励药品创新，2015年我国开始实施药品上市许可持有人MAH制度，将药品批准文号和药品生产企业进行解绑，药品注册申请和批文持有人不再需要自行建生产厂，避免了资源重复投入，提高了研发资金的使用效率。
回顾这将近10年的MAH制度实施的发展，促进了医药市场的繁荣，特别是我国生物医药研发水平和成果项目目前已进入全球第二位，仅次于美国。
我国创新药迎来高光时刻，光2020年生物医药A股IPO就有42家、港股22家，吸金达1500亿元以上。
为顺利实施MAH制度和CXO委受托业务，我国药品生产许可证分为ABCD证，其中，ACD证（A证为原药品生产企业，C证是受托生产厂，D证则是原料药生产企业）角色并没有大的变化，而新增B证为新兴事物，可以委托研发、委托生产、委托销售、委托药物警戒等，这类企业得到了空前数量增加和委托业务扩增。
据不完全统计，我国现有B证1000张以上，近两年新增500张以上。
我国的B证好多是药品研发企业及其它非药品生产企业转换赛道过来的，对药品的生产质量管理并没有丰富的经验和扎实的基础，而我国对MAH持有人是需要承担药品研发、生产、流通、退市全生命周期的责任管理，药品质量的“长城非一日建成”。
目前B证持有人存在企业实力弱、人员不专职、人员质量管理经验欠缺、体系不健全没有有效运行、应承担的责任转嫁受托厂、没有驻厂生产质量监管能力、药物警戒形成虚设等诸多现实问题，国家局要求严格各省B证准入和严格B证监管也就成为必然。
根据监管平衡获益和风险比，一开始鼓励创新研发和B证获证，促进行业发展；现在收严B证准入和严格日常B证监管，以维护行业健康发展。


三、该“通知”的监管信号启示

1、严格许可证核发和准入。通知要求“各省级药品监督管理部门应当严格审核药品生产许可证的各项申请材料，严格审核受托方所在地省级药品监管部门出具的检查结论意见以及同意受托生产的意见”。

中国各省药品发展水平和监管水平有所差别，为了促进当地经济发展，会希望有更多的药品批文落户本省，也希望有更多药品生产在本省开展，以促进税收增加，如何均衡发展和风险的控制，做为持有人所在省局要把握好“度”，当然也希望B证的受托厂最好在本省内，以保持监管的统一尺度，毕竟B证企业和所在省局是要共担风险、共同促进本省医药发展。

2、申请B证必须现场检查。通知要求对申请B证进行审查；应当参考《检查要点》有关内容，对申请人开展现场检查，重点检查申请人的质量管理体系建设情况，确认申请人具备履行持有人责任的能力。
不仅对申请B证，也要求对申请B证许可事项变更的，都要严格审查和开展现场检查。
以前，有些省份对申请B证检查不严格或者干脆免检，这就给有些存有侥幸心理或没有经验的B证申请人有了可剩之机，弄来一套体系也没有落实转化，不具备专职有经验人员和充足资源的投入，就会出现这样或那样的问题；安排现场检查是检验持有人是否有能力履职的重要监管手段和方式。


3、严禁通过质量协议转嫁持有人责任。通知要求严禁委托申请人通过质量协议向受托生产企业转移依法应当由持有人履行的义务和责任。
2020年9月国家局发布过《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》，用于指导、监督MAH和受托生产企业履行各自的药品质量保证义务。
所谓“授权不授责”，药品质量是由MAH持有人来全权担责的，职责可以委托，但责任不能委托。
例如涉及药品安全、有效的中等、重大变更、偏差、OOS等最终处置，药品的上市放行，药品的销售，药品的返工、重新加工、不合格品处置等，都是需要持有人做最终决策和处置，此等义务和责任不得通过质量协议的规定转嫁给持有人担责。


4、规定许可证核发阶段和时机。通知说明，申请人所持有产品尚未取得上市许可的，省级药品监督管理部门应当在申请人完成Ⅲ期临床试验后，方可受理药品生产许可证的核发申请。

对于部分豁免Ⅲ期临床试验的，应在启动Ⅰ期临床实验后、申请上市许可前受理药品生产许可证的核发申请。

这涉及到MAH持有人主体是什么时候确定法律地位，而现阶段药品注册申请人在申请临床时就需要提供许可证证明；如果申请不到许可证，持有人的质量管理体系应该什么时候正式运行；如果不申请到许可证，持有人不提前在研发阶段就履职，如果在不履责到位又如何处罚持有人主体，这些矛盾和问题都需要待完善和解决。

5、规定特殊药品不得委托生产。通知说明，毒、麻、精、易制毒及其复方制剂不得委托生产；除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力；产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。

毒麻精放及多组分生化药、中药注射剂因风险高不得委托生产，疫苗、血液制品风险也不低，在新冠三年国家放开了疫苗的委托生产，可治疗用生物制品为什么不能委托生产，只要风险控制得当，应该和国外接轨，建议也放开委托。

6、进一步加强落实持有人质量安全主体责任。通知要求，各省要督促持有人对照《持有人监督管理规定》开展全面自查，建立健全组织机构，配备关键岗位人员，梳理明确责任清单，建立覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系，并对质量管理体系运行情况进行风险评估和持续改进；对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。

最近，国家局高研院也在各地培训《持有人监督管理规定》的落地，内容包括持有人落实质量安全主体责任，持有人检查要点，变更管理，药物警戒，委受托生产，3月份最新实施的药品共线质量风险管理，年度报告等专题进行强化培训，帮助持有人落实上述义务和责任。

7、要求持有人对重点及可能的短板工作加强履职。通知要求，各省局要重点检查委托生产持有人对受托药品生产企业质量管理体系的定期审核等工作执行情况；

按照《药品上市后变更管理办法》（试行）开展上市后变更的监督管理情况、变更控制体系建立情况；

按照《药品共线生产质量管理指南》开展风险评估和验证情况；对委托生产品种偏差组织调查情况、重大偏差和检验结果超标处置情况。

药监担心的风险，也是持有人现在较薄弱的环节，例如对受托厂的生产质量监管能力，上市后变更管理，共线风险评估及清洁验证，质量管理体系工具如偏差、OOS/OOT、CAPA、工艺验证、质量回顾、持续工艺确认等履职情况都要加强监督管理。

8、要求加强对持有人现场检查、监促整改、违法处罚以全面防控药品风险。通知要求，各省局要按照《检查要点》和GMP规范开展检查。发现持有人不符合《持有人监督管理规定》、《检查要点》等要求的，应当监督限期整改；发现产品质量安全隐患的，应当及时进行风险管控；发现违法违规行为的，应当依据《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规严肃查处。


广东省局的一些做法值得推广，会依风险把企业分为A级（辅料、包材等）、B级（口服、外用、原料药、中药饮片、医用氧等）、C级（毒麻精放、无菌、集采品种等）、D级（血液制品、疫苗等），分别按每5年1次、3年1次、1年1次、半年1次及依风险随时飞检进行日常监督检查，每年还组织行业共同开展专题调研形成共识检查标准（如生物制品企业质量风险评估等），并对检查结果分别对各企业建立信用档案，即提高了监管效率，也控制了药品风险。

9、B证持有人所在省局可跨省延伸检查外地受托生产企业。通知说明，委托双方不在同一个省的，相关省级药品监督管理部门要加强协同配合，加强检查、抽检、监测等监管信息互联互通，实现监管有效衔接。

持有人属地管理，可申请受托厂省局协助抽样和检验；持有人所在省局，可跨省单独对受托生产企业开展延伸检查，也可委托当地省局协助；受托厂省局有义务配合开展延伸检查或联合检查。

这表明，持有人职责还是属地管理，监管职责还在持有人省局，但规定外省省局是需要配合检查，如果受托生产厂出事，因为质量管理体系是不分自产还是他产，外省省局监管不利也是有责任的。

10、持有人刚获批产品当年至少要接受一次全覆盖专项检查。通知说明，已取得药品生产许可证，并有产品获批上市的委托生产持有人，省级药品监督管理部门本年度内要至少完成一次全覆盖专项检查，督促持有人严格执行本通知及《检查要点》相关规定，并将检查结果纳入药品安全信用档案。

当然，这里只指当年获批新产品至少要被检查一次，并没有扩大到所有ABCD获得许可证的所有企业。

各省局均有逐步在建立各企业的药品安全信用档案，污点企业均会被记录在案，这也是触发飞检或增加检查频次的依据，各企业要遵纪守法，否则企业信用和个有信用是一样的，信用不好将面临更加严格的监管。


11、各持有人每次的监管检查结果都会上传到国家局监管信息系统内（有案底）。各省局要坚持风险管理理念，履行属地监管责任，结合本行政区域内工作实际，按照《药品生产监督管理办法》等规定确定检查频次，科学制定检查计划，提升检查针对性，检查结束15个工作日内，将检查信息填报国家局并提交药品（含疫苗）生产监管检查信息采集模块系统。

同时，各省局要对现场检查报告严格审核把关，确保报告内容完整、缺陷等级评定准确。

这要求持有人，日常就要时时刻刻遵守GMP和履行好持有人的全生命周期的管理职责，不存侥幸心理，做好药，做有品质的良心药、放心药，自觉保障公众健康，用心制好每一粒药、每一片药、每一针药，因为这药也会哪一天用在自己亲人、朋友和自己的身上。

12、持有人要做好变更的年度报告，监管部门要依规定建立、转移、更新药品品种档案。通知要求，各相关单位应当按照“谁产生、谁归档”原则，将药品注册申报、审评、核查、检验、审批的证明文件（包括经核准的处方、生产工艺、质量标准、说明书和标签，以及药品上市后变更的审批、备案等内容）准确、完整地纳入药品品种档案，并及时更新。

涉及跨省转移品种，原省局要将涉及该品种的历次变更的备案、报告等结果数据对接关联至药品品种档案，以便转入当地省局查阅使用，确保依据最新的批准信息实施监管。

持有人应当在年度报告中对本年度所持有的药品变更情况进行总结分析。这也充分说明，持有人首先要履行好变更的年报、备案、审批的年度报告职责，每年4月30日前完成上一年度的信息填报并提交审核；药监部门也需要履行检查信息上报职责，双方齐抓共管，共同防患药品风险，保证药品安全、有效、可及的初衷。

四、由该“通知”引发的行业思考

1、建议受托厂承担药品质量职责和GMP违规，持有人更多是承担全生命周期管理和赔偿责任。药品质量是生产方（受托厂）的主要职责，药品质量是生产出来的（当然也是设计、检验出来的），应监管受托生产厂遵守GMP和保证产品质量，让专业的人做专业事。
持有人是药品批文的主体，也是产品质量的最终责任人，当然还有除GMP外的GLP、GCP、GSP、GVP等全生命周期的管理职责，更多是履行物权（所有权）管理职责，如果有药害赔偿，持有人是应该担起这方面责任，“谁受益，谁担责”。
参照美国FDA监管模式，产品GMP或质量出问题，发483或警告信是给受托生产厂，发送对象也是企业负责人而不是质量部门，美国对生产场地（受托厂）监管更多于持有人，这方面我国监管方也可借鉴。

2、建议生物制品的委托和实现原液、制剂的分段委托生产。本通知讨论最多是，除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，产能不足才能申请委托生产。

2022年5月9国家局发出了《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中，第69条【分段生产管理】“对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产”（尚未落地实施）。

目前尚无明确的法规指南对于药品的分段委托生产进行明确规定，特别是生物药，其生产过程较长，对设施设备的要求高，部分企业自产投入资金压力大，如果能分段委托，比如将原液生产或制剂生产允许分段委托，将极大的有助于目前还在寒冬的创新生物药及生物药持有人及生物药企业的生存和发展壮大。

生物制品的委托生产风险并不比疫苗和血液制品大，如果管控措施有效得当，治疗用生物制品的委托和原液、制剂的分段委托生产都是可行的做法。
总结

总之，我国MAH制度实施到现如今，已经积累了较为丰富的实践经验，边走边探索这个制度的优势和劣势，不断总结存在问题和不适宜的做法，本身就是一种巨大的进步。

本通知所规定的12条具体做法和要求，就是综合和平衡药品监管的风险和收益，与时俱进，修正之前的B证管理的某些不完善地方，值得点赞。

我国制药行业，也从最初原始的生产药品以满足最基本的供应，中间走过一段“销售为王”的弯路，又回归到“研发为王”和“以满足临床价值为王”的正确道路上来。

中国也已步入老龄化社会，老年人基数越来越大，对药物治疗疾病的需求也会越来越多，随着中国经济腾飞和祖国强大、人民富足，对健康高品质的需求也在增强。

所以，我们相信大健康产业（包括医药行业）依然会是朝阳产业，MAH制度的不断修正和健康发展，制药业依然会是一个充满挑战、生机勃勃的行业。

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ten1

墨石

养肥了再杀的意思、

Sacer

继续观望，支持一下

chinsss

大概是这个文件  

315261187

哎，太多老板都是只想拿个批文，不给人干事。严格也是应该的。

bj02

好，MAH不是只出钱就完事的，一个项目只出几百万就要大包干，加上集采，搞得研发这块都要卷死了

gavinzhuwuxi

好文章，值得一读

wsx

国内，一管就死一松就乱的模式改不了，制度设置和执行都出现问题