伏立康唑少见不良反应3例报道并文献复习

弘药在线

作者

钟册俊 唐光敏 周陶友 刘焱斌 吕晓菊*

(四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041)

来源中国抗生素杂志2017年12月第42卷第12期  1081-1085摘要

目的 探讨伏立康唑治疗过程中发生的药物不良反应，提醒临床医师和药师对伏立康唑相关不良反应引起重视。

方法 报道2例基础疾病复杂的侵袭性肺部真菌病患者，使用伏立康唑过程中出现声音嘶哑，停用伏立康唑后声音嘶哑消失。报道1例侵袭性肺曲霉病老年患者使用伏立康唑治疗，合并使用塞来昔布治疗过程中患者出现明显乏力、肌痛，检测肌酸激酶升高，先后停用塞来昔布及伏立康唑后，肌酸激酶恢复正常。

结果 声音嘶哑是伏立康唑所致不良反应的可能性大，而药物性肌病的不良反应是伏立康唑增加了塞来昔布的血药浓度，导致肌痛发生。

结论 密切关注临床用药安全，注意药物之间相互作用，监测血药浓度。

关键词伏立康唑；声音嘶哑；肌炎；药物相互作用中图分类号

R978.1

文献标识码

A

DOI

10.13461/j.cnki.cja.006136

侵袭性真菌病病死率较高，尤其以免疫低下(如老龄、酗酒、营养不良、恶性肿瘤、造血干细胞移植、器官移植或长期使用免疫抑制剂)患者为甚。伏立康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药，通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14a-甾醇去甲基化，抑制麦角甾醇的生物合成产生抗真菌作用。在人体中，伏立康唑主要通过肝脏代谢，同时抑制肝细胞色素P450系统，代谢产物的80%经尿排出，20%从粪便排出。该药能有效治疗曲霉及念珠菌引起的侵袭性真菌病。然而，随着该药在临床治疗中的广泛应用，其少见不良反应时有报道。本文报道与伏立康唑相关临床少见不良反应3例，并回顾近10年来国内外文献及伏立康唑说明书，以期提高临床医师在用药过程中对药物相关不良反应的认识，保障患者用药安全。

1 临床资料      

病例1，患者男性，68岁，因“反复咳嗽、咳痰20年，胸痛、心悸、头晕半月，加重3d”入院，曾诊断矽肺、冠心病、前列腺增生症。近2年患者每日早晚各1次吸入舒利迭治疗。入院后结合相关检查结果诊断为侵袭性肺真菌病，住院第7天给予伏立康唑(国产，四川美大康)首日400mg ivgtt q12h，此后200mg ivgtt q12h，抗真菌治疗第3天(住院第10天)，患者呼吸道症状缓解，但出现声音嘶哑，检查口腔黏膜及咽后壁光滑，未见黏膜白斑。继续用药过程中，声音嘶哑逐渐加重，影响语言表达，请耳鼻咽喉科会诊后局部无特殊发现。住院第18天停用伏立康唑，停药2d后患者声音嘶哑明显改善，于停药5d(第23天)患者病情好转出院。出院后半月、1月电话随访，患者声音嘶哑完全消失，呼吸困难未再发作。使用伏立康唑(7~17d)期间合并用药有：泰能0.5ivgtt q8h(1~14d)、可乐必妥0.5 ivgtt qd(14~23d)、舒利迭1吸bid(一直使用)。患者使用舒利迭时间超过2年，从未出现过声音嘶哑，未停用舒利迭情况下患者症状改善，故考虑舒利迭所致声音嘶哑可能性极小。查阅泰能、左氧氟沙星说明书，均无相关不良反应，经验推测患者声音嘶哑可能与伏立康唑有关。

病例2，患者男性，45岁，因“全身无力、呼吸困难10+d”入院。入院前5月行右肾移植手术。有高血压病史10余年，糖尿病史5年。入院考虑重症肺炎(真菌+细菌混合感染)，当天即经验性给予伏立康唑(国产，四川美大康)等治疗，第1天400mgivgtt q12h，此后200mg ivgtt q12h，患者病情明显好转，顺利脱机拔管，用药第25天，改为伏立康唑口服200mg q12h，用药第41天，患者出现咽痛、声音嘶哑，无急性上呼吸道感染症状，口腔局部未见黏膜白斑。声嘶逐渐加重至发声困难，请耳鼻咽喉科会诊局部未见异常病变，用药第45天，考虑不排除伏立康唑所致不良反应，遂停用伏立康唑。患者在停药后3d声音嘶哑减轻明显减轻，1周内恢复正常。入院第56天病情好转出院。随访1月，患者声音嘶哑消失，肺部体征未再出现。使用伏立康唑期间合并特殊用药：抗真菌治疗同时加用甲强龙治疗，住院期间未停用，出院后仍口服。入院第27天肾内科会诊建议重新开始环孢素及吗替麦考酚酯抑制免疫治疗，激素继续。第1~26天合并使用埃索美拉唑，第27~55天合并使用泮托拉唑，考虑声音嘶哑与伏立康唑相关。

病例3，男，61岁，因“咳嗽、痰中带血2月，胸痛20+d，发热7d”入院。有高血压病史6年，口服硝苯地平控释片血压控制尚可。入院检查后诊断细菌性肺炎，右侧脓胸，右侧股骨头缺血坏死，双侧部分肋骨陈旧性骨折。抗细菌治疗后复查右侧胸水有所减少，但患者右侧胸痛反复发作，入院第23天予塞来昔布胶囊口服对症处理。因患者行走不便，出现明显腹胀，予口服莫沙比利。入院后第35天评估患者病情改善不明显，复查影像学病变未见改变。考虑肺部病变需要警惕合并真菌感染，遂经验性给予伏立康唑抗真菌治疗(首日300mg ivgtt q12h，第2天开始200mg ivgtt q12h，四川美大康)，入院第41天痰培养结果为黄曲霉。诊断侵袭性肺曲霉病，改静脉制剂为口服伏立康唑200mg q12h继续治疗，停用抗细菌药物。用药之前肝功能、肌酸激酶完全正常，ANA、ENA谱、RF、ASO、ANCA、GBM均正常。入院第48天(伏立康唑用药第13天)，患者出现乏力，双下肢肌肉酸痛不适，复查生化提示CK(肌酸激酶)842 IU/L，LDH/HBDH(乳酸脱氢酶/羟丁酸脱氢酶)243/188 IU/L，GGT(谷氨酰转肽酶) 251 IU/L，ALP(碱性磷酸酶)171 IU/L，ALT/AST(谷丙转氨酶/谷草转氨酶)30/62 IU/L，电解质未见异常。肝炎病毒全套、TORCH、自免肝抗体检测均阴性。入院第53天(伏立康唑用药第18天)，患者下肢乏力及酸痛未改善，患者胸痛未再反复，遂停用塞来昔布。立即复查：CK 3927 IU/L，LDH/HBDH 536/437 IU/L，GGT338 IU/L，ALP 171 IU/L，ALT/AST 43/153 IU/L，电解质正常。肌电图提示肌源性损害，立即停用伏立康唑，因抗真菌疗程不足，换用伊曲康唑口服液继续抗真菌治疗。停用伏立康唑后2d复查CK 2444 IU/L，LDH/HBDH 531/464 IU/L，GGT 402 IU/L，ALP 184IU/L，ALT/AST 44/123 IU/L。同时完善心肌标记物未见异常。停用伏立康唑9d后复查：CK 55 IU/L，LDH/HBDH 280/232 IU/L，GGT 216 IU/L，ALP 121IU/L，ALT/AST 100/95 IU/L。停用伏立康唑14d复查上述指标完全恢复正常。随访3月，患者此后因口服伊曲康唑肺部真菌感染控制不佳，再次换用伏立康唑200mg q12h口服治疗，未再出现肌酶升高。使用伏立康唑期间合并用药：塞来昔布，莫沙必利，硝苯地平控释片。

2 讨论      

患者一般对三唑类抗真菌药物耐受性较好，最常报道的不良反应当属视觉异常及胃肠道反应，包括恶心、腹痛、呕吐和腹泻。而肝功能异常与所有三唑类药物均相关。肝脏炎症可能与药物暴露有关，尤其是使用伏立康唑时。伏立康唑可引起一些独特的不良反应，包括暂时性视觉变化、光敏性皮疹、脱发以及骨膜炎(骨膜炎仅见于长期接受伏立康唑治疗的患者)。

在一项随机双盲多中心的安全性和耐受性研究中，伏立康唑最常见的副作用是短暂的视觉障碍(23%的患者)、发热(12%)、腹泻(9%)及呕吐(7%)。在一些患者中，恶心、皮疹、头痛也被报道。伏立康唑的其他不良反应包括低血糖、肺炎、光敏性皮疹和银屑病恶化[1-2]。另一项评价伏立康唑治疗成人侵袭性曲霉病的多中心观察性研究中，与伏立康唑治疗相关的不良反应为18.5%(22/119)，个别患者经历不止一次的不良反应。严重不良反应包括：幻觉、中毒性肾病、神经毒性、肝细胞毒性及精神障碍性脑病，肝脏副作用(10.1%)，肾脏毒性(3.4%)[3]。使用伏立康唑会引起肝功能异常，其中天冬氨酸氨基转移酶升高占20%，谷丙转氨酶升高占11%，碱性磷酸酶升高占10%[3]。最新的伏立康唑(威凡)说明书中，提及的不良反应涉及各个系统，但迄今未提及发声困难及肌炎。

关于伏立康唑引起声音嘶哑的不良反应，我们在PUBMED中进行搜素，限定“humans”，时间限定为“10 years”，使用关键词“voice disorder”和“drug side-effects”共搜索出41篇文章。文献显示抗胆碱能药物[4]、抗血管生成化合物[5]可引起发声困难，哮喘或COPD患者使用吸入性激素可引起发声困难[6]。详细查阅伏立康唑说明书及文献，伏立康唑可引起血管神经性水肿、关节炎、口干等不良反应。与声音嘶哑最有可能相关的原因为血管神经性水肿或关节炎。血管神经性水肿可致急性喉黏膜水肿，当喉头黏膜发生血管性水肿时，有胸闷、喉部不适，声音嘶哑、呼吸困难，甚至有窒息的可能。但病例1患者使用伏立康唑后与感染相关的胸闷、呼吸困难症状明显改善，此点不支持血管神经性水肿所致声音嘶哑。关节炎局部表现为喉关节炎，喉关节炎系指环杓关节和环甲关节炎症，因环杓关节司声门开闭，环甲关节是调节声门紧张度，此两关节炎症，常发生声嘶。急性喉关节炎早期在吞咽和发声时有喉部异物感，以后喉痛可逐渐加重，并常向耳部放射，声嘶及呼吸困难视炎症红肿程度和声带固定的位置而定。该患者无其他关节疼痛及炎症表现，呼吸困难较用药前改善，故不考虑急性喉关节炎。有报道吸入激素可引起声音嘶哑[7]，病例1因COPD长期使用舒利迭等吸入性药物，患者停用伏立康唑后仍继续使用舒利迭，住院期间护士每日进行口腔护理，出院后患者仍坚持吸入药物后漱口，故不考虑激素类药物所致声音嘶哑。关于病例2合并用药，查阅文献及药物说明书，甲强龙、环孢素、吗替麦考酚酯、埃索美拉唑、泮托拉唑单药均无引起声音嘶哑的不良反应报道。甲强龙、环孢素及吗替麦考酚酯三者连用可能会引起咽炎、关节痛、肌痛，甚至是声音改变的不良反应。但上述药物均会与伏立康唑之间发生相互作用，本研究监测了环孢素及霉酚酸的血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量。在入院之前及停用伏立康唑之后患者仍使用3种药物联用，患者声音嘶哑未再出现。我院当时不能监测伏立康唑血药浓度，故只能根据临床推测声音嘶哑是由伏立康唑所致可能性大。吸入性糖皮质激素相关构音障碍的产生机制可能包括喉部肌肉肌病(表现为声带内收时关闭不全或弓形弯曲)、黏膜刺激和喉假丝酵母菌病等因素，当停止治疗时，肌病或黏膜刺激所致的构音障碍可逆[8]。伏立康唑相关构音障碍机制是否与吸入性糖皮质激素引起的喉部肌肉疾病机制类似，需要进一步证实。

有报道其他三唑类药物可引起肌病，包括伊曲康唑、氟康唑和酮康唑[9-11]，特别是与他汀类药物联用时[9]。有关伏立康唑所致肌病，查阅近20年国内外文献，仅3例个案报道。1例是肾移植受者[12]，患者肌病和伏立康唑似有因果关系，而有趣的是该患者有他汀类药物引起肌病的病史。另2例是曲彩红等[13-14]报道，1例是乙肝肝硬化患者，另1例是乙肝重型肝炎患者，均使用伏立康唑与埃索美拉唑联用，患者发生横纹肌溶解，但此2例患者同时均服用拉米夫定等核苷酸类似物抗乙肝病毒治疗。病例3，使用伏立康唑期间合并用药有塞来昔布胶囊、莫沙必利、硝苯地平控释片。查阅此3种药物说明书，2014年4月15日修改版塞来昔布(西乐葆)说明书指出塞来昔布胶囊有引起肝酶升高及肌酸激酶升高的不良反应。硝苯地平控释片(拜新同)偶见碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高的不良反应。该患者使用伏立康唑期间及停药后，莫沙比利和硝苯地平控释片一直使用。值得鉴别的是患者肌病是塞来昔布所致还是伏立康唑所致，亦或是伏立康唑的赋形剂，还是药物之间相互作用。

药物诱导性肌病的范围从伴或不伴轻度肌无力的轻度肌痛，到伴重度肌无力的慢性肌病，以及到伴急性肾衰竭的大量横纹肌溶解[15-16]。超过150种药物与横纹肌溶解有关[17]。塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 CYP2C9代谢。而伏立康唑通过P450同工酶代谢，并抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CRP2C19、CYP2C9和CYP3A4。伏立康唑说明书提示：当非甾体类抗炎药与伏立康唑合用时，建议密切监测与非甾体类抗炎药相关的不良反应和毒性。必要时可能需要降低非甾体类抗炎药的剂量。病例3在单独只用塞来昔布时未出现肌酶升高或肌肉酸痛等症状，在与伏立康唑合用期间出现肌病，原因很可能是伏立康唑增加了塞来昔布的血药浓度，从而增加了塞来昔布的不良反应，出现全身乏力、下肢疼痛，检测肌酸激酶升高，应考虑可能为药物相关性肌病。5d后复查肌酸激酶进行性升高，临床医生当时考虑伏立康唑所致，故停伏立康唑换用伊曲康唑；与此同时患者胸部疼痛缓解，也停用了塞来昔布。此后肌酸激酶明显下降，患者症状未再出现。追踪此患者4个月，使用口服伊曲康唑效果不佳，后再换回伏立康唑使用，患者未再出现肌酶升高。故推测患者肌病原因可能为塞来昔布所致，发病原因考虑伏立康唑与塞来昔布合用，伏立康唑致使塞来昔布血药浓度增加，从而引发增加了肌病发生的概率。

国产伏立康唑的专用溶媒成分，含乙醇和丙二醇，查阅中华人民共和国药典及相关文献资料[18-19]，作为赋性剂的丙二醇，静脉输注过程中可能存在有低血压、心动过缓、心电图QRS-T波异常、心律失常、心搏骤停、血清高渗、乳酸酸中毒以及溶血的不良反应。随剂量增加，丙二醇肾脏滤过率减少，可能有类似酒精的轻度中枢抑制作用。3例患者肾功能正常，药物剂量按照患者体重计算，伏立康唑输注时间约1h左右，不存在急性大量摄入丙二醇情况，病例2及病例3患者均为口服伏立康唑1周后出现的不良反应，故与丙二醇无关。而乙醇(酒精)可引起急性肌病和慢性肌病，病例3患者有饮酒史40余年，每日约25g，饮酒后从未出现过肌肉酸痛等表现。而急性肌病似乎与酒精摄入量有关，赋形剂中所含酒精甚微，患者输注伏立康唑时均为进食后，输注过程中未诉不适，口服伏立康唑期间出现症状，故不考虑乙醇所致肌病。值得借鉴的经验是此后如遇此类情况，可以检测患者血中乙醇含量以排除。

临床医师在使用伏立康唑治疗期间，对于患者治疗期间出现的新症状，鉴别诊断非常重要，应密切关注有无药物不良反应，注意有无合并通过肝药酶P450代谢的药物，以及药物之间是否存在相互作用而发生少见不良反应。

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[19] https://en.wikipedia.org/wiki/Propylene_glycol#Safety_in_humans.

收稿日期：2017-10-02作者简介：钟册俊，女，生于1980年，硕士，主治医师，主要从事细菌真菌感染性疾病的诊治研究，

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