清洁确认的问题？？

药白2021

清洁确认（不是清洁验证）所用的分析方法是否一定要做验证或确认？取样方法是否也要做回收率试验？

门门

既然问了，那答案肯定是要做，你问谁 都肯定是这么回答（虽然他们可能连啥是清洁确认都搞不清楚）。

我来讲讲道理。

为防止歧义，我先解释一下啥叫清洁确认。
看原文：GMP附录11确认与验证 第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。

从十几年前说起吧（就不从几十年前说了，因为一开始清洁验证就是纯扯淡而已，现在嘛，是有一定科技含量的扯淡吹）
继续上原文：GMP原文 第143条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
看这里提到了取样回收率和检验方法灵敏度，这就是取样和检验方法学验证的依据。
2010版GMP和 附录11 隔着好几年呢，附录11里才提出了清洁确认（因为一些扯淡的原因嘛，研发的不确定性，生产批次少等原因）。
在附录11 上面提过的 48条里 ，最后一句，每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。其实整个附录11里 根本没提清洁验证的检验方法验证的事，取样方法仅在46 47 条 提了要评估，工艺验证里第23条明确说了 工艺验证前分析方法要完成验证或确认。我认为，清洁验证不属于工艺验证（起码在这附录11里不属于）。

但是来了，从清洁的目的上来说，我个人观点在这里 分了两条路。

路线1 就是你必须有取样和分析方法的验证，才能来清洁确认，这和一开头的结论一致，说说道理，正式生产的 批次仅一两批的产品，凑不够三批做验证嘛，因为附录11 第40条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。
通常应当就是必须，否则就没有清洁确认啥事了，若一两批也可以叫清洁验证 那还有确认啥事？这不是我逻辑混乱，是GMP原文就是这个混乱逻辑。是吧！
既然是正式生产，那你这个设备接下来肯定还会生产别的药品是吧？ 都是要上市人吃的药，这个交叉污染风险必须重视。所以清洁的效果必须保证，这也隶属于今年的一个重点里：共线生产，这是另一话题不展开了。

小结一下路线1就是 为了人民用药安全，必须保证方法准确性！

路线2 如果你是研发阶段，研发专用设备，生产的药都没人吃，别说分析方法准不准了，从没人吃的角度来说，就是不清洁都行。但你得给以后正式生产 做点准备啊，所以清洁还是要清，清洁确认的取样差不多就行，清洁确认的分析方法也是能检差不多就行。最大的风险 顶多就是回收率差一点（因为没验证，也不知道差到什么程度），但是没有吃死人的风险嘛。注意强调一个事，非临床可以这样，临床试验的药品参见路线1。

简单直白总结一下：
如果研发非临床阶段 没人吃，无所谓；
如果是临床用或已上市 生产上 有共线，那就按最严的来。
手机打这么多字 累死了！

门门

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=723683&fromuid=734123https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=723683&fromuid=734123
我在这个帖子里的 6，8，11，12，20楼  讲了些清洁验证的历史之类的事， 你也可以看看，也许能有些启发。

门门

门门 发表于 2023-7-14 21:42
既然问了，那答案肯定是要做，你问谁 都肯定是这么回答（虽然他们可能连啥是清洁确认都搞不清楚）。

我 ...

还得补一句，得严谨嘛。
你如果是借的生产车间的设备，弄一两批，无论干什么用，你都得给人家洗干净了啊。
要不然人家接着生产 上市销售的药，如果污染了，那完犊子了！

小金库

要做的
～总结门门老师的上千字

门门

小金库 发表于 2023-7-15 08:07
要做的
～总结门门老师的上千字

库老师，您这可不行啊。
如果加入 PDA、 ISPE等组织，您连一天都活不过去啊。
非盈利组织，就靠稿费和卖课呢，一大串食物链上的嘴都得着吃饭呢啊！

小金库

门门 发表于 2023-7-15 08:36
库老师，您这可不行啊。
如果加入 PDA、 ISPE等组织，您连一天都活不过去啊。
非盈利组织，就靠稿费和 ...

还好只是论坛

药白2021

门门 发表于 2023-7-14 21:42
既然问了，那答案肯定是要做，你问谁 都肯定是这么回答（虽然他们可能连啥是清洁确认都搞不清楚）。

我 ...

谢谢门老师，解释的很到位。
比方说，我做清洁确认，将清洁样品的目标限度均和注射用水保持一致，那按照水的检测方法的话，也要做方法学确认吗？尤其TOC这一块。
国内的很多企业，在早期研发阶段没有任何产品资料、清洁开发过程。即使要做分析方法、取样方法的研究。感觉难以开展。
比方说层析系统的共线生产（层析柱不共用），往往难以进行下去。

dengjianyyy

TOC不是专属性方法，不用做分析方法验证，但是要确认TOC和目标残留物的折算以及取样回收率。
不可能没有任何产品资料，溶解度总是会有的。一般情况下结晶步骤总是有，至少知道一种清洗溶液了。
层析柱不共用，那么就和其他系统管道共线没什么区别。溶液管道共线清洁难度是较低的，风险相对较小。
话又说回来，所有产品有关物质分析方法开发中确定高效液相的洗脱方法和时间，是不是进行了高效液相柱共线的清洁方法开发？供试品进针前的空白溶液和系统适用性，是不是也起到了清洁验证的作用？

门门

药白2021 发表于 2023-7-15 13:55
谢谢门老师，解释的很到位。
比方说，我做清洁确认，将清洁样品的目标限度均和注射用水保持一致，那按照 ...

TOC检验水的方法不用验证。但要检验别的，就像楼上说的 得算算目标物的 碳量。当然如果达到水的标准了，这步也可以不要了，因为水的标准太严了，其实生产设备实际根本洗不到。我立个flag：清洁验证用测TOC法的，把清洁标准定成水标准的，合格了的都是假数据。 假数据分两种：1是故意造假 明知不合格，直接用合格的水进样测。2是淋洗水法没把设备的残留冲下来，水样确实合格。以目前的可以落地的（实际生产能用）科技水平，没有第三种情况！
所以其实 淋洗水法的回收率 很不好做，做了也就是扯淡吹！
风险评估一下，差不多得了。
如果真是麻精毒的 老老实实专线才是硬道理。
如果是中药的，拿TOC糊弄一下，你好我好大家好得了。
知道就好，利益相关的时候别说破。我没有利益相关，所以我无所谓。 我建议 测TOC的标准别定水的限度，折算一下目标物，定个合理的值，这样不仅显得好看 而且容易测 也容易合格并合理！
所以有一部分老师讲课的时候，委婉地说 能用擦拭法的尽量用擦拭法。这好，既满足了自己的良心，还能捎带着带货卖清洁验证专用棉签，双赢。
补一句，TOC仪器的生产及销售 愿意推广TOC法，并提供技术支持，不断进步，也是双赢。

@小树冲冲 @小树冲冲  接着来啦，还是手机打的

门门

小金库 发表于 2023-7-15 10:52
还好只是论坛

库老师怎么了啦？
若不是闲聊，我也不敢这么说呀！
即使闲聊，我也是摆原文，摆实情，才说的啊。

门门

dengjianyyy 发表于 2023-7-15 16:31
TOC不是专属性方法，不用做分析方法验证，但是要确认TOC和目标残留物的折算以及取样回收率。
不可能没有任 ...

不完全赞同 把分析高效液相 与 制备液相 来比较。技术水平不一样。
咱们的制备液相还是挺好的。
但咱们的分析仪器可不仅仅是软件不合规的问题，硬件其实也很完蛋，有了软件的事之后倒是仿佛有了遮羞布了。
正因为硬件完蛋，才会一步步被卡脖子，被拿捏，软件仅是更进一步推动。
进口设备也是有了硬件的基础，才敢把软件的事摆出来扯淡吹（对，我指的就是所谓数据完整性）。诺和诺德的计算机化，在中国布局了十多年；FDA的Peter火了之前，也是驻中国十多年；......都是有计划的，一步一步的，亚洲这个最大的蛋糕就是咱们，没有之一（印度不行）。
帝国主义亡我亡我之心不死，内部又有太多舔狗里应外合，确实挺不好办的，我只是个废物，我没辙。
当然，有些事我也很服气，例如 美国有 成文的 针对啥叫图片误用 啥叫学术不端的 评判原则，舔狗们却没人敢拿出来全文翻译一下写入咱们的各种指南。
就连新冠患者参与生产的风险评估指导原则 都是放开后才敢全文翻译，拿出来扯淡吹。
舔狗们说：美国多么厉害，2020年就出了指导原则啦。 咋不敢在外交部和美国就新冠事情对骂的时候出来说这话？

门门

门门 发表于 2023-7-16 13:16
不完全赞同 把分析高效液相 与 制备液相 来比较。技术水平不一样。
咱们的制备液相还是挺好的。
但咱 ...

再说个事：中国空间站上天，操作系统用的中文界面。就这个个事，一堆舔狗蹦出来叫唤：应该用英文，中文不利于国际交流，不利于共享使用。
跪久了，站不起来了是吧！  
就中文界面，你非中文国家想来借用，可以，你自己学中文！这就是有硬件给予的底气！
让我想起来 进口液相，多年来，总有人说中文工作站有bug，说装英文的好！
我呸，有bug 你改进啊，找什么借口！
Windows中文版bug那么多，人家比尔盖茨和微软也没好意思说是中文的问题啊！
更甚，据说waters 的Empower软件 先有的日文版，后有的中文版，日文不出bug哈？我骂街了啊，不能忍！

hpchao4645

产前清洁确认直接用上一个品种的清洁验证清洁方法啊，产后清洁确认用的分析方法跟清洁验证的也是同一方法啊，现在不做，清洁验证的时候不是也要做？

林牛牛

需要分析方法验证和回收率试验。

龙猫的小肚子

门门 发表于 2023-7-16 12:20
TOC检验水的方法不用验证。但要检验别的，就像楼上说的 得算算目标物的 碳量。当然如果达到水的标准了 ...

门老师，请教一个问题
关于您说的第二种情况，我突然想到如果用检测TOC去代替活性物质残留，那理论来说淋洗水取样方法应该也是要做方法验证去确认回收率的，但是我们之前好像一直没人提起来做这个TOC取样检测的方法确认。
但是按照您说的只有这两种情况，TOC的淋洗水取样检测的回收率岂不是必定不合格？您有了解到其他公司有做过这样一个方法验证吗？

门门

龙猫的小肚子 发表于 2023-7-20 16:34
门老师，请教一个问题
关于您说的第二种情况，我突然想到如果用检测TOC去代替活性物质残留，那理论来说 ...

没人提，你想想为啥没人提？
其实有人提过，不了了之而已。

门门

龙猫的小肚子 发表于 2023-7-20 16:34
门老师，请教一个问题
关于您说的第二种情况，我突然想到如果用检测TOC去代替活性物质残留，那理论来说 ...

没人提，你想想为啥没人提？
其实有人提过，不了了之而已。
另外注意我说的假的前提！
把设备洗到表面达到纯化水的TOC限度的程度，这实际是不可能的。
严谨点儿：现在的实际应用了的科技不可能。

门门

龙猫的小肚子 发表于 2023-7-20 16:34
门老师，请教一个问题
关于您说的第二种情况，我突然想到如果用检测TOC去代替活性物质残留，那理论来说 ...

但其实这事风险很低，因为即使测得不准，即使冲不下来，真正的残留比测出来的数值大，也就是相对大而已，并不是会大到我们说的交叉污染的程度！
当然，我也说了风险真大的老老实实专线，就别扯淡吹了！

龙猫的小肚子

门门 发表于 2023-7-20 16:40
没人提，你想想为啥没人提？
其实有人提过，不了了之而已。
另外注意我说的假的前提！

那路或多，有数了