「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容

沁人绿茶.

第1次会议，Type B EOP1 Meeting (CMC)

时间：2019.11.27

具体内容：仅限回复：FDA同意企业拟定的注册起始材料、拟定的杂质控制策略、拟定的某XX质量标准和repotrectinib 原料药和制剂的拟定质量标准，以及环境的分类排除；对拟定的控制XX策略（及其副产物）、拟定的溶出方法、12个月稳定性数据计划等反馈。

「解读」

1. 企业在与FDA沟通交流，沟通了比较完整的内容，包括原料药注册起始物料认定，得到了FDA初步认可。这对于CMC的后面研究计划来说非常有意义；

同时沟通了原料药和制剂杂质的控制策略。这个阶段原料药的合成工艺基本或即将锁定，制剂处方工艺基本或即将锁定，因此产品的杂质谱大致明确，一些特定杂质限度，如果大于ICH的要求，也是可以与FDA进行沟通，达成初步的一致意见，如有风险，也可以得到FDA的建议；

在这次会议中企业初步交流了溶出方法，得到了FDA认可。溶出方法对于企业后继药学研究中有着举足轻重的作用。NDA递交时12个月的稳定性数据计划也得到了FDA的认可。

第2次会议，BTD CMC会议

时间：2021.4.12

具体内容：FDA同意企业在TRIDENT-1临床研究中使用的40mg规格制剂可作为拟商业化制剂。

「解读」

在BTD的CMC会议中，CMC部分仅沟通了40mg规格制剂拟定为商业化制剂一，FDA同意了。审评报告中没有具体呈现沟通的信息，从中可以看出企业在EOP交流中拟定的商业化规格不同于40mg规格，但因为临床RP2D是160mg，企业改变了策略，修订了拟商业化的规格。

第3次会议，Request for comments and advice

时间：2022.3.24

具体内容：FDA同意了企业为NDA拟定的溶出方法，并用于拟商业化制剂测试放行。

「解读」这一次交流属information request，属最低权限级会议，FDA给到了企业回复。根据上一次BTD的交流，企业拟定了40mg规格的商化业制剂，这一次企业针对新的规格制剂更新了溶出方法，因为与FDA进行了交流并得到初步认可同意。

第4次会议，Pre-NDA CMC meeting

时间：2022.6.28

具体内容：仅限回复：

FDA针对企业进行了回复：

胶囊处方相关；40mg规格制剂的注册策略相关；注册稳定性计划相关；40mg规格制剂溶出方法相关。

「解读」利用PNDA的机会，企业再次交流了拟商业化制剂相关的问题，40mg规格的注册策略、注册稳定性计划和溶出方法。在接近上市前，企业就CMC核心内容与FDA达成了一致。

第5次会议，Pre-NDA（CMC and CDx）

时间：2023.2.21

具体内容：仅限回复

FDA同意了企业的40mg规格制剂的拟商业化策略；注册稳定性批次规模；XX杂质控制策略；FDA也同意了企业在NDA审评期间的加速审评计划。

「解读」企业与FDA进行了第二次PNDA会议，这一次会议是与临床开发部门一起。很少有企业有与FDA进行两次PNDA会议。但是的确发生了，企业与FDA交流了拟商业化批次的规模、杂质控制策略，和加速审评计划。

总结：

企业在EOP1的会议中，企业比较全面的沟通了CMC当前的进展，以及，为NDA之前CMC的研究计划奠定了基础方向，该补充和深入研究的内容比较清楚。

企业第2次与第3次沟通交流主题，主要针对的是拟商业化制剂的规格和溶出方法，为后继NDA创造了良好的基础。

企业在临床开发中有确认RP2D时，修订了拟商业化规格，及时与FDA进行了交流。

通常在上市前6个月，企业会与FDA进行PNDA的沟通交流。但从企业的沟通交流来看，药物的NDA递交延迟了，原因未知，因此企业最后在上市前又进行了一次PNDA，沟通最后的上市策略。

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7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析
8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点
9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)12、CDE：ICH指南在国内的实施概况

Lily_VIP

感谢解读与分享…………

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

天涯一剑

感谢分享啊