基于USP233-元素杂质研究内容解读

ZBRI

元素杂质包括催化剂、环境污染物，可能存在于原料药、赋形剂、制剂中。 这些杂质或自然产生,或有意添加，或由于不注意而引入（例如，与处理设备相互作用）。当知道元素杂质存在，或有意添加，或有引入的可能性，应当保证这些杂质符合限度要求。可以采用基于风险的控制策略来确保产品满足限度标准。 由于砷、镉、铅和汞普遍存在的特性，风险控制策略至少应考虑这四种元素。不管采用什么分析方法，所有药品均应满足元素杂质限度标准。

当注射剂日剂量大于100 mL（大体积肠外注射剂，LVP），制剂中元素杂质的含量必须通过生产该制剂每种原辅料的相应元素杂质含量来控制。用于LVP的每种原辅料中的各元素杂质含量均应小于表1中第五栏中的数值。

表1 药品中的元素杂质

元素	口服日剂量PDE (μg/day)	注射药物日剂量PDE (μg/day)	吸入日剂量 PDE (μg/day)	LVP 原料限度(μg/g)
镉	25	2.5	1.5	0.25
铅	5	5	5	0.5
无机砷	1.5	1.5	1.5	0.15
无机汞	15	1.5	1.5	0.15
铱	100	10	1.5	1.0
锇	100	10	1.5	1.0
钯	100	10	1.5	1.0
铂	100	10	1.5	1.0
铑	100	10	1.5	1.0
钌	100	10	1.5	1.0
铬	*	*	25	*
钼	100	10	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps69.jpg10file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps70.jpg	1.0
镍	500	50	1.5	5.0
钒	100	10	30	1.0
铜	1000	100	70	25
PDE = 允许日接触量（基于体重50 kg的人）

只要原料药或赋形剂中存在元素杂质，就必须控制并报告水平。这些元素杂质可接受水平取决于药品最终用法。因此，药品生产者必须规定生产所用的原辅料可接受的元素杂质含量水平。

给出了日最大剂量≤10 g/day 的制剂各元素杂质的可接受限度水平。这些数值作为默认限度值，有助于药品生产商与原辅料提供商之间交流。[注意:单组分的限度可能需要根据各结论特定的减轻因素制定不同于表格中的限度

表2 默认原辅料元素杂质限度值

元素	限度值 (μg/g) 口服药物日最大剂量≤10 g/day	限度值 (μg/g) 注射剂日最大剂量≤10 g/day	限度值 (μg/g) 吸入制剂日最大剂量≤10 g/day
镉	2.5	0.25	0.15
铅	0.5	0.5	0.5
无机砷	0.15	0.15	0.15
无机汞	1.5	0.15	0.15
铱	10	1.0	0.15
锇	10	1.0	0.15
钯	10	1.0	0.15
铂	10	1.0	0.15
铑	10	1.0	0.15
钌	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps71.jpg10file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps72.jpg	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps73.jpg1.0file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps74.jpg	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps75.jpg0.15file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps76.jpg
铬	*	*	2.5
钼	10	1.0	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps77.jpg1.0file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps78.jpg
镍	50	5.0	0.15
钒	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps79.jpg10file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps80.jpg	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps81.jpg1.0file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps82.jpg	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps83.jpg3.0file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml6864/wps84.jpg
铜	100	10	7
无安全隐患。

元素杂质分析系统在多个领域中均具有显著的优势，这些优势主要体现在以下几个方面：

1、高灵敏度与低检测限

2、多元素同时检测能力

3、准确性与可靠性

4、高效与自动化

本文将介绍两种元素杂质检查法(电感耦合等离子体光谱法和电感耦合等离子体质谱法），如何进行验证及验证方法的可接受标准。这两种方法有较高的灵敏度和准确性，可以检测出样品中较低的元素杂质含量。

限度法

验证项目	方法	可接受标准
检测方法	制备100%限度浓度标准溶液，各制备3份100%限度浓度加标供试品溶液、3份80%限度浓度加标供试品溶液进样分析。	3份100%限度浓度加标供试品溶液测得浓度平均值与100%限度浓度标准溶液重复测定3次的偏差应在±15%范围内，3份80%限度浓度加标供试品溶液测得浓度平均值应小于100%限度浓度标准溶液重复测定3次的平均值。
专属性	分析方法能够明确检测每种目标元素共存的其他成分（包括其他目标元素、 基质成分）不干扰检测。	证明所用仪器方法及各个待测元素之间互不干扰即可。
重复性	平行制备6份样品，分别加入限度浓度的标准物质，计算测得浓度的RSD。	6份样品测得浓度的RSD小于20%。

定量法

验证项目	方法	可接受标准
线性 （范围）	根据元素限度，一般设定4-6个浓度即可，待测元素在给定范围内呈良好的线性关系。	相关系数r不小于0.99。
专属性	分析方法能够明确检测每种目标元素共存的其他成分（包括其他目标元素、 基质成分）不干 扰检测。	证明所用仪器方法及各个待测元素之间互不干扰即可。
检测限与定量限	连续进样11针空白溶液，[size=10.5000pt]记录空白溶液的响应值。根据公式计算仪器检出限以及仪器定量限[size=10.5000pt]。	根据公式计算得出样品检测限以及样品定量限。
重复性	平行制备6份样品，分别加入限度浓度的标准物质，计算测得浓度的RSD。	6份样品测得浓度的RSD小于20%。
中间精密度	不同时间、不同人员进行重复性分析，计算12份样品测得浓度的RSD。	12份样品测得浓度的RSD小于25%。
准确度	在样品进行前处理时，向样品中加入适量的标准物质（在限度的50%~150%范围内），设立高、中、低三个浓度，每个浓度重复制备3份样品。	计算每份样品所加入标准物质的回收率，回收率在70%~150%范围内。

淄博生物医药研究院专注提供药物包材相容性和元素杂质分析研究，具备包材相容性和元素杂质一站式研发技术平台，承接及完成多个包材和元素杂质研究和注册申报，在元素杂质评估，杂质方法开发，方法研究及CDE补充研究具有丰富的经验，欢迎大家来电咨询。

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学习了，谢谢提供分享。