变更原料供应商--工艺验证批次选择

lsong524

各位老师：
请教大家，我们公司产品有2个批量（300kg和1000kg）.
变更原料供应商。
我们工艺验证时，可以选择2批300kg+1批1000kg吗？
或者3批300kg+1批1000kg.因为1000kg生产较少，只能凑300kg的订单。麻烦大家分析这样做是否可行？

机智鼠

变更原料供应商进行工艺验证时，批次选择需综合考虑法规要求、产品特性及风险控制。以下是专业分析：

1. **法规与指南依据**  
   - 根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更原料供应商属于Ⅱ类变更（生产工艺相关），需通过工艺验证证明变更对药品质量无负面影响。  
   - 《药品生产质量管理规范（GMP）》要求工艺验证需覆盖“足够批次”，通常建议至少3批连续生产批次，以考察工艺稳健性。  

2. **批次选择的合理性**  
   - **方案1（2批300kg+1批1000kg）**：总批次数为3批，符合“至少3批”的最低要求，但需确保1000kg批次的生产工艺与300kg批次具有可比性（如设备、参数一致）。若1000kg批次生产频率低，需评估其代表性风险。  
   - **方案2（3批300kg+1批1000kg）**：总批次数为4批，覆盖更多生产场景，可更全面反映工艺稳定性，尤其适用于1000kg批次工艺与300kg存在差异的情况。  

3. **风险控制建议**  
   - 若1000kg批次因订单较少难以频繁验证，可优先完成3批300kg验证，并通过阶段性稳定性考察（如加速或长期试验）补充1000kg批次的数据。  
   - 需结合原料特性（如晶型、杂质谱）和工艺关键参数（如温度、搅拌速度）进行对比分析，确保不同批量间的一致性。  

**结论**：两种方案均可行，但推荐采用**3批300kg+1批1000kg**，以更全面覆盖生产规模差异带来的潜在风险。若资源有限，至少需完成3批验证（含1批1000kg），并辅以稳定性数据支持。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

RuiCheng178

2楼说的很好了 建议问下CDE 不然又要发补 很麻烦

wjcking123

建议最好是3个批次相同的批量进行工艺验证。后面省的折腾

syrtpy

首先要确认剂型，并且经过严谨、详细的评估，我认为是可以接受的。

wolaichaziliao

得看2个批量生产工艺的差异，如果只是通过增加亚批实现批量增加，你说的方案可行
好奇如果工艺相同怎么会有2个批量

江鱼眷夏

建议你做3+1，这样稳妥，不同规格、批量不算连续三批嗷。批量放大了，所有的生产工艺都是等比例放大的么？大概率不是等比例的，那就是有差异了。这个是API变更，更谨慎一点儿好，发补耽误时间，还不省成本，你们评估确定

18111504659

你这明显违背GMP基本原则。

18111504659

1. 工艺验证批次的基本要求
连续三批原则：根据《药品生产质量管理规范》确认与验证附录（第二十四条）及多份指南（如EMA、FDA、WHO指南），工艺验证通常要求至少连续三批成功的验证批次，以证明工艺的重现性和一致性（如《药品生产质量管理规范》附录第二十四条、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》）。
批量一致性：验证批的批量应与商业批批量一致（《药品生产质量管理规范》附录第二十二条）。若产品有多个批量（如300kg和1000kg），每个批量均需独立验证，因批量变化可能影响工艺参数（如混合均匀性、干燥时间等）。
2. 多批量产品的验证策略
需覆盖所有批量：首次工艺验证应涵盖所有规格和批量（《药品生产质量管理规范》附录第二十一条）。若批量差异显著（如300kg与1000kg），需分别验证，因工艺参数可能不同。
括号法与矩阵法的适用性：
括号法：适用于极端条件代表中间状态（如仅验证最小和最大批量）。但需证明工艺相似性（如《工艺验证检查指南》7.1节）。
矩阵法：适用于多变量场景（如不同批量共用相同工艺步骤）。但需科学论证代表性（如《EMA工艺验证指南》）。
限制：若批量差异导致关键工艺参数（如搅拌速度、温度范围）变化，简略方法可能不适用（《CDE工艺验证指南》）。
3. 用户方案的可行性分析
方案一（2批300kg + 1批1000kg）：
不符合要求：1000kg批量仅1批，未满足“连续三批”原则。且300kg批次不足三批，无法证明重现性。
方案二（3批300kg + 1批1000kg）：
300kg批量合规：连续三批满足要求。
1000kg批量不合规：单批无法证明工艺稳定性（《药品生产质量管理规范》第二十四条）。若1000kg批量因订单少无法连续生产，需进行风险评估并说明理由，但通常不被接受。
4. 解决方案建议
首选方案：
每个批量独立进行连续三批验证（如300kg：3批；1000kg：3批）。若1000kg生产频率低，可协调生产计划优先安排验证批次。
替代方案（需充分论证）：
若300kg与1000kg工艺高度相似（如仅灌装量差异），可基于风险评估采用括号法：
验证最小批量（300kg）和最大批量（1000kg）各连续三批（共6批）。
需在验证方案中说明工艺参数范围的可覆盖性（如《工艺验证检查指南》7.1节）。
提交论证资料：包括工艺相似性分析、历史数据对比、风险评估报告（如《已上市化学药品变更研究技术指导原则》Q42）。
5. 其他注意事项
稳定性考察：变更原料供应商后，需对验证批次进行加速及长期稳定性考察（至少3-6个月），并与变更前产品对比（《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》六）。
监管沟通：若无法满足三批要求，需提前与药监部门沟通，提供不可行性论证（如生产设备限制）。
结论
不可行。用户提出的两个方案均不符合工艺验证的“连续三批”原则。建议按以下步骤执行：

优先安排300kg和1000kg各自连续三批验证（共6批）。
若确无法实现，采用括号法验证最小和最大批量各三批（需充分风险评估）。
更新工艺规程，确保变更后工艺参数覆盖所有批量范围。
依据文档：

《药品生产质量管理规范》附录：第二十一至二十四条
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》：六、七
《工艺验证检查指南》：7.1节
EMA/FDA工艺验证指南：矩阵法/括号法适用条件