亚硝胺类杂质的混入风险评估与控制注意事项

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亚硝胺类杂质的混入风险评估与控制注意事项

在今年日本东京举行的CPHI Japan 2025（国际药品研发展）上，日本药贸协会召开了一个讨论日本原料药稳定供应的研讨会。在研讨会上PMDA仿制药审查部的内野雅浩先生就亚硝胺类杂质的混入风险评估与控制发表了演讲，提醒有关方面注意相关风险，采取适当措施。嘉帆医药根据会议内容和有关报道，翻译整理介绍给大家参考。

● PMDA会在审查中确认风险评估结果及控制措施的合理性  

PMDA仿制药审查部的内野雅浩先生介绍说，关于亚硝胺类杂质，日本官方于2021年10月发布的通知要求药品上市许可持有人自检混入风险。自检的流程包括：评估混入风险、对存在风险的产品品种进行含量测定，若超出限度值则采取风险降低措施。但由于发现了新混入或经由合成路线混入亚硝胺杂质的事件，含量测定和风险降低措施的实施期限已延长至2025年8月1日。  
在自检推进的同时，审查是如何进行的？内野先生解释道：“对于已明确存在混入风险的成分或新发现有风险的成分，审查时会确认其风险评估结果和控制措施的合理性。对于其他成分，如果在相当于工厂主文件CTD模块3的资料中有关于该成分相关亚硝胺类杂质的说明（包括已经说明‘混入风险极低’或‘无需控制’等情形），我们也会通过发补进一步确认细节。”若审查中发现风险评估或控制措施不充分，会要求企业在自检截止日期（8月1日）前采取适当措施。  

● 药品上市许可持有人进行风险评估与控制的注意事项  

内野先生列举了审查中常见的企业说明内容，并指出其中的问题，同时分享了亚硝胺类杂质风险评估与控制的要点。例如，部分上市许可持有人会提出以下说明：“由于不存在亚硝胺类杂质混入原料药的风险，因此在制剂生产工艺中和储存过程中也没有生成或混入亚硝胺类杂质的风险。”对此，内野先生指出：“即使原料药中未混入亚硝胺类杂质，其中仍可能含有胺类成分。若原料药中含有胺类，在制剂生产工艺中或储存过程中可能与添加剂中的亚硝酸盐反应，生成或混入亚硝胺类杂质。”他强调，尤其需要注意起始物料或原料中含有二级胺的情况，以及有效成分的衍生物中含有二级胺结构的情形。  

关于衍生物，内野先生补充说明道：“目前许多企业基于ICH Q3A将衍生物控制在不超过0.10%（1,000ppm）的范围内。从衍生物控制的角度来看，这一标准是合理的，但从亚硝胺类杂质的风险控制角度来看，这一标准则不够充分。因此，需要在考虑适当检测限和定量限的基础上进行测定和控制。”

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