2025版《中国药典》0441核磁共振波谱法的新规

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2025版《中国药典》0441核磁共振波谱法的新规

摘要：2025年版《中国药典》0441核磁共振波谱法此次修订总体保持《中国药典》通则的体例格式，重点补充了仪器确证、方法确认与验证、二维核磁共振、固体核磁共振等内容，同时增强与《中国药典》现有指导原则的协调与一致性，更好的满足我国药品研发、生产和监管的需求。

2025年版《中国药典》此次修订显著拓展了核磁共振技术在药品质量控制中的应用深度。在“仪器确证”部分，新规首次明确要求对磁场均匀性、分辨率及灵敏度建立周期性验证程序，并规定必须通过系统适用性测试方可投入使用。关于“二维核磁共振”的增补，不仅详细规范了COSY、NOESY等关键实验的操作流程，还特别强调其在复杂天然产物结构确证中的必要性。而新增的”固体核磁共振”章节填补了国内药典在该领域的空白，着重规范了无定型药物、辅料及固态样品的直接分析方法，为固体制剂的质量控制提供了关键技术支撑。值得注意的是，定量核磁（qNMR）部分新增了系统精密度验证要求，明确规定相对标准偏差（RSD）需控制在1.5%以内，这对标准物质标定提出了更高要求。  

  新规的实施将推动制药企业全面升级核磁共振质量管理体系。对于创新药研发机构，二维核磁技术的强制应用将加速复杂分子结构解析进程；仿制药企业则需重点关注固体核磁对晶型专利的突破能力。监管层面，药检机构需建立固体核磁的检验能力，尤其要完善对缓释制剂、吸入粉雾剂等特殊剂型的晶型控制方法。从行业发展看，此次修订标志着我国药品质量控制正式进入“多维核磁时代”，不仅与国际药典要求全面接轨，更为核酸药物、多肽类药物等新型治疗产品的结构表征提供了法规保障。   

随着实时核磁（Real-time NMR）等前沿技术在国际指导原则中的陆续出现，预计我国药典将在后续版本中逐步引入过程分析技术（PAT）相关规范。当前修订中预留的“动态核极化（DNP）”技术条款，已为超灵敏度核磁检测埋下伏笔，这或将推动国产超导磁体技术的跨越式发展。  

一、解决与国际药典（USP、EP、JP）的差距，补充仪器确证、二维核磁（2D NMR）、固体核磁等关键技术内容，提升方法先进性和实用性。

（一）主要修订一：仪器确证、方法确认与验证

仪器确证：要求明确通过DQ/IQ/OQ/PQ四阶段确证，并纳入持续性能监控，与USP<761>和<1058>（分析仪器确证）一致。

方法确认与验证：明确qNMR验证参数，如专属性、线性、准确度、精密度等需满足特定标准（如弛豫延迟≥5倍T1、基线分离等）

内容	2020版中国药典	2025版中国药典
章节	四部0441核磁共振波谱法	四部0441核磁共振波谱法
核磁共振波谱仪	实验中按照仪器操作规程设置谱仪参数，如脉冲倾倒角和与之对应的脉冲强度、脉冲间隔时间、数据采样点（分辨率）、采样时间等。采集足够的 FIDs，由计算机进行数据转换，调整相位使尽可能得到纯的吸收峰，用参照物校正化学位移值，用输出设备输出谱图。	实验中按照仪器操作规程设置谱仪参数，如脉冲倾倒角和与之对应的脉冲强度、脉冲间隔时间、数据采样点（分辨率）、采样时间脉冲角度、采集时间、弛豫延迟、光谱宽度、FID中的点数、采集次数等。采集足够的 FIDs，由计算机进行数据转换，调整相位使尽可能得到纯的吸收峰，用参照物校正化学位移值，用输出设备输出谱图。 核磁共振波谱仪性能的稳定是数据可靠性的基础保证，因此，需要开展仪器确证以证明仪器能够满足预定用途。参照分析仪器确证指导原则（指导原则9094），核磁共振波谱仪器的确证包括四个阶段：设计确证（DQ）、安装确证（IQ）、运行确证（OQ）和性能确证（PQ），其中性能确证的项目因预期用途而异，可包括但不限于测试核的线型、分辨力、灵敏度、脉冲宽度、1H谱定量重复性等。

（二）主要修订二：补充二维核磁共振和定量核磁部分

新增应用场景（如HSQC、HMBC等），支持复杂结构解析和定量核磁。

内容	2020版中国药典	2025版中国药典
章节	四部0441核磁共振波谱法	四部0441核磁共振波谱法
核磁共振波谱	测定方法 通常应用最多的是1H（质子）核磁共振波谱，其他还包括19F、31P、13C 核磁共振波谱以及各种二维谱等。	测定方法 通常应用最多的是1H（质子）核磁共振波谱，其他还包括19F、31P、13C 核磁共振波谱以及各种二维谱等。由于二维谱可以提供同核或异核连接的相关信息，故在复杂结构的鉴定中发挥重要作用。常用的二维谱实验技术主要包括：（1）同核位移相关谱，如1H-1H COSY谱、TOCSY谱等；（2）异核位移相关谱，如HMQC谱、HSQC谱、HMBC谱等；（3）空间相关谱，如NOESY谱、ROESY谱等；（4）偶合常数分辨谱等。
定性和定量分析	定性和定量分析 核磁共振波谱分析可广泛应用于结构确证，热力学、动力学和反应机理的研究，以及用于定量分析。	定性和定量分析 核磁共振波谱分析可广泛应用于结构确证，热力学、动力学和反应机理的研究，以及用于定量分析。如果在品种项下采用核磁共振波谱法进行定性或定量分析，则应参照分析方法验证指导原则（指导原则9101）开展方法验证研究。

（三）主要修订三：补充固体核磁共振

增加魔角旋转（MAS）、交叉极化（CP）等技术，用于无定型药物、辅料及固态样品的直接分析。

内容	2020版中国药典	2025版中国药典
章节	四部0441核磁共振波谱法	四部0441核磁共振波谱法
固体核磁共振		固体核磁共振 固体核磁共振的基本原理与液体核磁共振相同，区别在于固体核磁共振是以固体样品为研究对象，分析不同固态环境中相同类型的核表现出的不同共振频率。固体核磁共振波谱在药物分析中的应用范围包括原料药的固态形式研究（多晶型、溶剂合物、共晶物等）以及固体制剂的分析研究等。固体核磁共振波谱法中最常用的核是13C，其他自旋量子数I=1/2的核，如15N和31P，也有一定应用。 由于固态下样品分子的偶极-偶极相互作用以及多种各向异性相互作用，使得固体核磁共振波谱的分辨率较低，且谱线较宽。为提高固体核磁共振技术的分辨率，通常可采用魔角旋转、交叉极化、高功率去偶等实验技术。

二、强化方法生命周期管理，与USP<1220>（分析方法与生命周期）、ICH Q2（R2）等国际指南协调。2010版中国药典二部附录中首次提到核磁共振波谱法，2020版改为四部通则0441核磁共振波谱法。USP现行版、EP 10.8版、JP第18版和中国药典2020年版的NMR法通则内容对比如下表所示。

内容	USP现行版<761>、<1761>	EP10.8版2.2.33	JP18版2. 21	中国药典2020版0441
引言	简介、原理、适用范围	简介、原理	简介、原理	简介、原理
核磁仪器确认	DQ、IQ、 PQ,系统适用性测试、确证测试	-	-	-
定义	共振、信号、波谱、模式、峰、线、跃迁	-	-	-
设备	磁体、探头(样品旋转、核磁共振管）、控制台和计算机，仪器准备(磁体与场、探头调谐和匹配)	仪器组成(磁体、探头、控制台和计算机)、证明仪器正常工作的测试方法	FT-NMR波谱仪、连续波核磁共振(CW-NMR)波谱仪类型	仪器组成，仪器输出谱图的过程
测定方法	溶剂选择、样品处理	测定程序、样品处理	氢谱和碳谱的实验技术	溶剂选择、 样品处理、样品检测
定性和定量分析	定性应用、定量应用(相对定量、绝对定量、外部校准、进一步的校准注意事项、-般程序、计量溯源性和标准物质的选择、样品制备、数据采集、数据分析)	定性分析、定量分析( 内标法、规范化过程)	-	定性分析和定量分析 .定性分析 .定量分析(绝对定量式、相对定量模式)
采集参数	光谱宽度、停留时间、数据点数、采集时间、扫描次数、射频、接收器增益和脉冲宽度,后脉冲延迟,重复延迟	参 数(脉冲宽度、死时间、采集时间、重复时间、接受增益)	记录仪器和测定条件	-
采集后数据处理	增加信噪比或光谱分辨率、零填充、傅里叶变换定相、基线校正、采峰、积分、高级处理	为定量目的优化采集和处理参数(数字分辨率、信噪比、整合区域、动态范围）	-	-
NMR分析方法的验证和确认	生命周期方法的分析方法验证 .ATP .第一阶段——方法设计(分析方法开发、QRM-MODR、复制策略、分析控制策略) .第二阶段——APPQ(AP-PQ程序、测量不确定度APPQ结果和文档) .第三阶段——CPPV(日常监测、分析方法的变更)传统分析方法验证(准确度、精密度、专属性、工作范围、定量限、耐用性、溶液稳定性)、分析方法确认	-	-	-
溶液核磁共振应用	结构解析和表征(示例 )、鉴别(示例)、定量(实验设计、样品制备、1D qNMR、2D qNMR )	-	使用化学位移、谱峰多重性和相对强度进行鉴别，使用标准品进行鉴别	-
SSNMR	-	MAS、高功率去耦和CP三种技术和应用	-	-
台式核磁共振仪	台式时域NMR仪、台式频域NMR仪、台式核磁共振应用	-	-	-

三、实施影响与展望

2025年版《中国药典》0441核磁共振波谱法新增固体核磁部分支持晶型药物、多肽类生物制品分析，2D NMR提高杂质结构鉴定效率。与USP<1761>、EP2.2.33技术对齐，助力跨国药品注册。

山东大学淄博医药研究院拥有CNAS药品领域认可资质，成立糖肽药物工艺和质量分析技术中心，专注糖肽药物研发和质量控制，包括糖肽结构解析、多肽杂质制备、质量研究等药学一站式技术服务。我院的多糖项目涵盖了多个关键领域，成功的项目包括：小试工艺研究、杂质制备、定制合成、结构确证研究以及质量研究等。诸如在达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙等方面已经有了成功的技术经验积累。

注：红色：2020版药典四部-核磁共振波谱法被删除内容

蓝色：2025版药典四部-核磁共振波谱法新增内容

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大海

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