FDA审评：Deuruxolitinib的处方桥接

沁人绿茶.

转自 | 蒲公英Ouryao

撰稿 | 曾文亮

处方桥接：

桥接制剂：第一阶段药代动力学研究（研究编号CP543.1001 B部分和研究编号CP543.1002）在8毫克未包衣制剂上进行（表9A）。

8mg和12mg薄膜包衣片的三期临床批次及待上市批次组成成分分别见表9B和9C。需注意的是，一期药代动力学研究中使用的8mg未包衣制剂配方（表9A）与8mg三期临床薄膜包衣制剂及待上市薄膜包衣制剂配方（表9B和表9C）存在差异。

除片剂重量差异外，成分差异还包括：

• 成分定性——

TBM配方包含：

微晶纤维素(b)(4)、乳糖一水合物、聚维酮、低取代羟丙基纤维素、胶态二氧化硅硬脂酸镁及（薄膜包衣）

成分的定量变化–

 第一期研究配方包含XX

 第三期研究包含XX

 TBM配方包含微晶纤维素 (w/w)、一水乳糖 (w/w)、聚维酮 (w/w)、低取代羟丙基纤维素 (w/w)、硬脂酸镁 (w/w) 以及XX。

申请人未进行任何生物等效性研究来桥接8毫克三期制剂与8毫克待批上市/商用制剂。相反，申请人提议在8毫克三期制剂（表9B）与8毫克待批上市制剂（表9C）之间建立桥接关系，具体桥接方案如下图所示（图2）。

桥接策略，基于：

• 8毫克片剂的III期临床试验与TBM组成的差异见（表9B和9C）。

• 对正在生产的8毫克和12毫克片剂TBM配方（表9C）的并列比较，规格证明两种规格之间的组成成比例性，以及两种规格XX。deuruxolitinib原料药属于高溶解性原料药（表4），用于速释剂型（研究编号CP543.1009）。从生物药剂学角度看，该剂型风险极低且无需重点论证区分能力。

• 所有批次的双规格产品均显示出溶出相似性：采用指南推荐方法检测，10分钟溶出度≥85%，无需计算f2值（表10B-10D）

• 所有批次的双规格产品均符合(b)(4)项下"Q=30分钟溶出度%"的(b)(4)接受标准（表10B-10D）

桥接策略总结（图2）：

(i) 在12 mg第一阶段至第三阶段薄膜包衣制剂（表9B）与12 mg TBM/商业化制剂（表9C）之间建立桥接，依据：

 单剂量关键生物等效性研究（研究编号CP543.1009）

 体外溶出度对比数据

(ii) 基于以下内容，在8毫克第3阶段薄膜包衣制剂与8毫克TBM/商业制剂之间建立桥梁：

12 mg与8 mg规格待上市制剂之间的成分比例关系（表9C），以及两个规格的生产状态比较  12 mg与8 mg TBM制剂的体外溶出数据比较  

8 mg III期制剂与8 mg TBM制剂的体外溶出数据比较  

比较12 mg 1-3/CLIN薄膜包衣制剂（批号200198）与12 mg商业/TBM制剂（批号107550/批号0000107547；参见附录2）的1期单剂量关键生物等效性（BE）研究的药代动力学（PK）参数如下表10A所示，比较溶出数据如下表10B所示。

12毫克商业化/TBM制剂（批号0000107547）的溶出数据与五个批次8毫克商业化/TBM制剂（批号0000107543、0000107544、0000107545、0000133703及0000137584）的对比结果如下表10C所示。

四批8毫克1-3期制剂（批号16D082、M10487、190076和200197）的溶出度对比数据如下表10D所示。

FDA审评：

(i) 基于以下依据建立12毫克第1-3阶段薄膜包衣制剂（表9B）与12毫克TBM/商业化制剂（表9C）的桥接：

 第1阶段单次给药关键性生物等效性研究（研究编号CP543.1009）：比较12毫克第1-3阶段/临床薄膜包衣制剂（批号200198）与12毫克商业化/TBM制剂（批号107550/0000107547）的PK参数（表10A）表明，两批次具有生物等效性（Cmax、AUClast和AUCinf的90%置信区间值均在80%-125%范围内）。

 体外溶出度对比数据：两批次溶出度对比数据（表10B）显示溶出曲线相似（在指导方法中10分钟时间点均达到≥85%溶出，无需f2计算）。

此外，两种产品均符合"30分钟内Q值=%"的验收标准。

因此，基于所提交的数据，FDA认为12 mg薄膜包衣制剂（I-III期）与12 mg TBM/商业化制剂之间的桥接已圆满建立。

(ii) 基于以下依据，在8毫克1-3期薄膜包衣制剂与8毫克参比制剂/商业制剂间建立桥接——

 12毫克与8毫克规格的参比制剂在(b)(4)方面具有成分比例一致性。根据表9C提交的信息，12毫克与8毫克规格制剂成分比例相同，且两种规格制剂的生产工艺相同。

12 mg与8 mg TBM制剂的体外溶出度对比数据：

12 mg TBM制剂（批号0000107547）与四批8 mg TBM制剂（表10C）的溶出度对比数据表明，其溶出曲线相似（所有批次在指导方法10分钟时间点的溶出度均≥85%，无需进行f2计算）。此外，

所有产品均符合“30分钟内溶出度Q值达标”的接受标准。

需注意，用于III期研究的8 mg和12 mg批次在浓度上存在差异且不成比例（表9B）。然而，基于原料药的高水溶性和体外渗透性、12 mg与8 mg规格体外溶出曲线的相似性（所有批次在指导方法10分钟时间点的溶出度≥85%而无需f2计算，且所有8 mg和12 mg批次均符合"Q=XX 30分钟"的体外溶出接受标准[表10B和10D]）、12 mg与8 mg规格间快速的体内吸收及剂量比例关系（详见临床药理学审评员评估），FDA认为从生物药剂学角度风险较低，8 mg III期制剂可视为与12 mg III期制剂桥接。

因此，基于提交的全部数据，本审评员认定8 mg临床薄膜包衣制剂与8 mg TBM/商业制剂间的桥接已满意建立，无需额外开展体内生物等效性（BE）研究。

【学习笔记】

对于三期制剂与商业化制剂之间的桥接，申请人思路很清晰。

由于三期制剂与商业化制剂之间存在处方的差异性，体内外桥接说明是必不可少的，最为关键的是体内桥接的数据。

申请人展示了12mg规格的BE数据，对比了三期制剂和拟商业化制剂的Cmax、AUClast和AUCinf，达到接受标准，完美桥接。

然后过渡到体外溶出数据桥接。由于化合物的BCI类性质，三期制剂和商业化制剂12mg规格在体外均表现出10分钟大于85%的快速溶出，制剂溶出数据符合桥接要求。

然后过渡到低规格8mg制剂与12mg制剂之间的对比。两个规格之间的处方具有等比例，同时低规格溶出表现也是快速溶出特征，因此高低规格在体外的溶出具有可桥接性。

最后，根据III期和商业化制剂高规格12mg的BE数据，高溶出特性，及与低规格8mg的等比例情况，III期和商业化制剂8mg的高溶出特性，从体内外桥接了商业化规格8mg，省去了与III期制剂8mg进行BE桥接。

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学习了，谢谢提供分享。