第二类体外诊断试剂首次注册技术审评常见问题分析

pgy811

第二类体外诊断试剂首次注册技术审评常见问题分析1 注册单元及产品管理类别问题

对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于分属不同的法规管理，因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程，因此，在试剂和仪器均已定型的情况下，并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时，应能够确保配套仪器及检测系统定型，如使用非本企业生产的仪器，则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市，并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。

2 综述资料常见问题

（1）产品综述：产品综述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括产品组成、原材料的来源及制备方法、主要生产工艺、检验方法等方面。如：反应模式中未明确清洗次数、孵育时间等具体参数，未明确胶乳及缓冲液的具体信息，未提供原材料质量标准，生产工艺流程图不完整等；综述部分描述的溯源链与申报资料中实际使用的溯源链不一致；描述不同包装规格之间的差异中，未说明不同规格型号试剂的适用机型。

（2）材料性能：含人源性材料的组分，未提供对有关传染病（HIV、HBV、HCV 等）病原体的检测并予以说明。

（3）包装描述：部分产品包装描述不清晰，或未提供包装的形状和材料信息。

（4）研发历程：部分产品存在已获证同类产品，但企业未提供申报产品与已获证产品的异同。

（5）与同类和/或前代产品的比较：在比较申报产品与同类产品和/或前代产品的材料中，部分企业比对项目不够全面，在技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面有所遗漏。

（6）预期用途：预期用途不符合产品类别，分析物测值与临床适应症关系论证不充分，企业未提供临床适应症支持文献等。

（7）申报产品上市历史：部分产品在其他国家或地区已上市批准，但企业未提供上市历史相关信息。

（8）其他需说明的内容：企业未提供检测系统的其他组成部分，如样本处理用试剂、适用仪器、质控品、校准品、独立软件等基本信息等。对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，部分企业未能提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。对于暂未获证已定型的仪器，企业未能提供仪器已定型的证据。

举例：某申报的生化试剂检测产品包装规格含试剂、校准品，则此处应描述配套用样本稀释液（如有）、质控品、适用机型信息，还需提供样本稀释液（如有）、质控品、适用机型信息的注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。

3 非临床资料常见问题
3.1 产品技术要求
3.1.1 性能指标与检验方法

性能指标的制定缺乏评估依据，或远低于行业标准；性能指标的检验方法缺乏科学依据或提供信息不全，如空白样品信息、检测用样品浓度未规定；部分性能的检验方法与研究资料所采用的方法不一致；产品规格划分不规范。

据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药监局 2022 年第 8 号通告）“四、性能指标要求”中的举例，“医疗器械货架有效期”属于“不建议在技术要求性能指标中规定的研究性及评价性内容”。此建议也适用于体外诊断试剂的产品技术要求。本市注册申请人申报体外诊断试剂产品注册时，“稳定性”可不纳入体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中，其提交的相关“稳定性”资料，按照国家药监局《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》归类到非临床资料中。

荧光免疫层析法检测试剂产品技术要求性能指标应按照相应的产品指导原则、行标设定各自的定量/定性检测指标，除此以外，还应设定膜条宽度和移行速度指标。如不适用，需详述理由。

3.1.2 附录

体外诊断试剂产品技术要求附录中需要明确试剂的主要组成成分及主要生产工艺的要求（可以提供工艺流程图），若主要成分中含有抗原抗体，应明确抗原抗体的质量标准。

3.2 检验报告

注册检验报告中的技术要求与产品技术要求中的指标或检测方法发生实质性变化；有国家标准品发布的，未使用国家标准品作为参考物质进行正确度评估。

3.3 分析性能研究

产品性能研究是体外诊断试剂产品研发阶段的核心内容。充分、合理地对分析性能进行评估是产品有效性的基础，因此应予以重点关注。

分析性能研究主要涉及的问题主要有：① 评估方法的科学性存在问题。如：准确度评估中采用相对偏差法评估准确度指标时，未采用具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本作为参考物质。又如，校准品不确定度未考虑特定不确定度分量（如稳定性），干扰和交叉反应所测试的物质不全面等。② 采用的试剂、样本信息不充分。如样本信息、稀释液信息、配置方法等未进行说明，未提供配套使用的校准品、质控品信息等。③ 评估项目不完整。较常见的遗漏项目为中间精密度、再现性的评估，检出限、定量限的评估，以及基质效应的研究。④ 性能指标设定不合理。如精密度指标低于行业标准、线性偏差过大且无法说明设定理由等。⑤ 计算过程和统计方法有错误、拟合参数未提供等。

分析性能评估项目的具体要求如下。

3.3.1 适用样本类型

申报资料的分析性能研究资料中，如申报产品的样本类型包括血清、血浆或血浆样本可添加不同的抗凝剂，“适用的样本类型”应提供血清、与同源血浆样本比对的一致性评估资料或添加不同抗凝剂的同源血浆样本比对的一致性评估资料。应以列表形式提供各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。

3.3.2 质控品赋值

质控品靶值建立时，靶值范围设定的过大或过小均会引起临床实验室对日常测定结果控制出现偏差。根据《质控品注册审查指导原则-质控品赋值研究》，靶值范围的确立，应考虑多种因素，如不同时间、操作人员、不同台仪器、试剂批间引入的误差。一般情况下，以靶值±2SD 或靶值±3SD 作为靶值的允许的上下限值，即靶值范围。还可以用其它形式表示靶值范围，如扩展不确定度及扩展因子。提供的靶值范围应具有合理性。

3.3.3 分析特异性

进行分析特异性评估时，试验样本应采用不含干扰物质的真实临床样本。建议采用至少 2 个分析物水平的样本，其浓度应在医学决定水平或参考区间上/下限附近；如果干扰物质的基质与适用样本不同，则添加量宜少于总体积的 5%（溶解度允许条件下），并尽量使用接近体内循环形式的样品或纯品。

3.3.4 线性区间

体外诊断试剂线性研究分为线性建立、线性验证。申请人应提交所有适用机型注册信息、结构组成、仪器性能、反应程序设置参数和反应体系对比；代表性机型和其他机型在工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等方面应基本相同。在申报产品的适用机型存在代表性机型的前提下，申请人可选择代表性机型进行 3 批产品建立研究，1 批产品验证研究；同时使用其他机型进行 3 批产品验证研究。申请人也可选择所有适用机型进行 3 批产品建立研究，1 批产品验证研究。所有适用机型的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立及验证研究。以上是对常规体外诊断试剂的通用要求，对于新产品、新方法、特殊产品或在性能评估中出现的新问题，应根据申报资料具体情况具体分析。

3.4 稳定性研究

（1）稳定性试验设计不完整：如未考虑样本稳定性、校准频率、复溶稳定性、机载稳定性等。（2）方案描述不清晰：如未说明产品储存中的环境条件，如温度、湿度、光照和机械保护等。（3）未说明暴露的最差运输条件等。（4）稳定性研究方案中的指标要求、检验方法与其他申报材料不一致：如与产品技术要求、检验报告存在不一致等。

3.5 阳性判断值或参考区间

（1）在参考个体的选择标准方面：未根据申报产品个性化定义“健康”人群；入选排除标准不明确等。（2）在样本采集与处理方面：未明确样本的来源、样本保存条件、检测时间、采样时间等基本信息等。（3）在数据分析方面：未采用合理的统计分析方法进行离群值的判定；未对不同亚组之间的差别进行统计学分析等；参考区间的单侧界值或双侧界值未依据临床意义设定等。

4 临床评价资料常见问题
4.1 对比试剂的选择

未就对试剂的基本原理、性能指标、阳性判断值、参考区间等进行比对分析；未充分考虑对比试剂的可比性、方法学、预期用途、参考区间、性能指标、样本类型等因素，如对比试剂线性范围不能覆盖申报产品、对比试剂的检测方法学与申报产品的不一致，且未给出解释；未提供对比试剂说明书，或提供的说明书不清晰、不完整。

4.2 研究用临床样本

样本背景信息不清晰，如未明确样本的采集时间、检测时间、干扰因素等；样本保存条件与产品说明书声称条件不一致；样本浓度无法覆盖检测范围，如未包含检测范围高、低限样本；未对干扰样本进行评价；未提供抗凝剂信息等。

试剂配合使用的样本稀释液有两种，申请人应对适用的样本类型及样本稀释液进行适用性研究，如果两种样本稀释液稀释后的样本可比，则无需使用两种样本稀释液分别进行临床评价。

检测样本涉及不同抗凝剂时，应在临床前研究阶段对不同抗凝剂进行研究，验证抗凝剂的适用性及其对检测的影响。一般情况下，如前期研究认为说明书声称可用的抗凝剂对样本检测不存在差异性影响，则临床评价过程中无需分组纳入使用不同抗凝剂的样本，所有适用的抗凝剂均可在临床评价样本中使用；特殊情形下当不同抗凝剂对检测结果有显著影响，导致临床检测结果的判定有不同参考值等情形，则临床评价中应分别进行样本收集和研究。临床评价方案和报告中应明确说明样本类型及样本使用的抗凝剂。

4.3 临床试验管理及统计分析

临床综述内容不完整，缺少临床评价地点、试验人员及职责，未见样本编盲信息及临床试验质量控制情况；未提供待评价试剂与对比试剂医学决定水平处的偏倚评价分析，未对离群值进行合理分析等。

4.4 临床设计

多个单一免临床试验体外诊断试剂组合为多项联检产品，首先应考虑多项联检产品是否存在协同诊断意义，联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症，考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。其次确认产品与免临床目录产品的一致性，待检项目应与免临床目录检测靶标、产品描述范围一致且联合检测不扩大产品适用范围，此种情况下多项联检产品可以免于进行临床试验。

4.5 临床试验方案及临床试验报告

体外诊断试剂临床试验资料，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求：临床试验方案、临床试验报告应当由主要研究者签名、注明日期，经医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验数据表应由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构签章（封面章和骑缝章）。

多中心临床试验报告应当由协调研究者签名、注明日期，经组长单位医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。各分中心临床试验小结应当由该中心的主要研究者签名、注明日期，经该中心的医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验所有资料均应由申办者签章。

5 产品说明书常见问题
01 未按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》格式要求进行编写。

02 预期用途未准确表述临床适应症和背景情况。

03 主要组成成分未列明试剂盒包含的全部组分，未说明校准品和质控品主要组成成分及其生物学来源。

04 适用仪器仅注明型号，未明确仪器生产厂家。

05 样本要求未明确保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。

06 储存条件及有效期未明确是否有环境湿度、避光条件的要求等。

07 检验方法描述不规范，如未提供校准品使用说明、未明确两种拟合方式的异同和使用条件等。

08 参考区间未明确参考区间确定的基本信息，如样本量、人群特征等。

09 检验结果的解释未说明最大稀释倍数。

]010 检验方法的局限性对试验结果产生影响的因素描述不完整。

011 产品性能指标与申报资料研究结果不完全一致。

012 注意事项提示信息不充分，含人源、动物源性物质，未给出具有潜在感染性的警告等。

根据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》，体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目，因注册人按照 YY/T 0466 系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。此处 YY/T 0466 系列标准可为 YY/T 0466 系列标准或其对应的 ISO 15223 标准。如注册人自行修改，应在延续注册时予以说明。

第二类体外诊断试剂变更注册技术审评常见问题分析
1 非临床资料常见问题

申报资料中的风险分析报告中未对变更内容进行风险分析，未从产品的预期用途和与安全性等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险状态的影响；部分申报资料的变更内容未在关联项目（如产品技术要求和说明书）中进行同步修正。

产品技术要求变更中，变更申请项目描述不规范；变更后的产品技术要求性能指标和检验方法未体现符合国家标准品的要求。适用仪器变更中，未提供新增机型的注册证信息。

性能指标变更中，未提供变更指标在已获批适用机型上的验证资料；未提供多批性能验证资料。

检验方法变更中，未提供相关验证资料；未说明变更方法的科学和合理性。

参考区间变更中，未对变更人群区间进行说明或验证。

试剂变更申请增加已获批的独立校准品，申请人不仅应提供新增校准品的注册证、产品说明书、技术要求等批件信息，还应对试剂的分析性能进行验证，并评价新增校准品与原产品注册时验证校准品的溯源一致性和互换性

如果你觉资料对你有用的话，可以点个认可，谢啦！

↓↓↓↓↓↓

↓↓↓↓↓↓

Zhenzaifendou

刚好加班，顺便扫楼蹭币