阿帕他胺原研晶型限度

Dqc

原研采用近红外结晶度测定模型对阿帕他胺片的结晶度进行预测，并将检测限和定量限定入了质量标准，哪位大神能够提供原研相关质量标准，或者原研制剂晶型限度具体信息？

世间始终你好

关于 阿帕他胺（Apalutamide）（商品名 ERLEADA）片剂的“结晶度／晶型”质量控制标准，我查阅了公开资料，整理如下情况，供您参考。但需说明：我未能查到公开资料中明确披露“近红外测定结晶度模型”并且将“检测限／定量限”纳入规格的大量详细数值，可能属于商业机密或ND A提交资料中受保护部分。下面是我查到的可用资料和可进一步探索方向。

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查到的资料综述

• 在美国 Food and Drug Administration (FDA) 的 ND A 材料中，关于 Apalutamide 的 CMC（化学、制造与控制）部分提到：
  
  
  • 药物物质（drug substance）“具有多晶型（polymorphism）”。
    
  • 药物物质“被选择为开发用形式（the form chosen for drug development）”。
    
  • 在药品制剂（finished product）规格中，包含“固态（solid state）”作为测试项目。
    
  • 在澳大利亚药监机构 Therapeutic Goods Administration (TGA) 的评估报告中提到 “modelling (‘virtual bioequivalence’) studies have been performed to investigate effects of manufacturing processes and apalutamide crystallinity on dissolution and absorption”.
    
    
  这些都说明：原研确实高度关注 Apalutamide 的晶型／结晶度对其性能（溶出、吸收）影响，并将“固态形式”纳入质量控制体系。
• 关于晶型／结晶度更具体技术内容：
  
  
  • 在一项专利中提到，Apalutamide 的“新晶型（crystalline forms）” 例如 “Form APO-I” 等，其 PXRD (powder X-ray diffraction) 特征峰位置被披露。
    
  • 在台湾食品药物管理署（TFA）所披露的评估报告中，Apalutamide 片剂的规格中明确包括 “solid state” 项（即固态检测）作为释放规格的一部分。
    
    
  但关键提示：这些资料并未公开您提到的“近红外（NIR）测定结晶度模型”的具体数值，也未公开“检测限（LOD）／定量限（LOQ）”被直接写入规格的细节。
  

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可参考的规格项目（但无具体数值披露）基于上述资料，我们可以推断如下规格项目可能存在于原研的质量标准中：

• 药物物质（Apalutamide）规格可能包括：多晶型鉴别（polymorphic form identification）、结晶度／晶型确认、化学纯度、熔点、粒度分布、溶出等。
  
• 药品制剂（片剂）规格中包括：外观、鉴别、含量均匀度、溶出、含水量、水分、微生物限度、固态形式（solid state）。例如 “固态”可能用于监控是否由开发时选定的晶型／结晶度发生变化。 (fda.gov.tw)
  
• 在稳定性研究中也有“solid state”作为评估参数。
  
  

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您的需求 vs 可得资料您所询问的是：原研采用近红外结晶度测定模型，对片剂结晶度进行预测，并将检测限／定量限列入质量标准。具体而言您希望获取：

• 原研制剂晶型／结晶度限度的数值（例如某晶型 %、最大非晶或异晶含量）
  
• 或原研质量标准中对于该测定模型的检测限（LOD）／定量限（LOQ）值
  
  

我目前未能查到公开资料中包含这些精确数值。可能原因包括：这些为原研专有数据（如 ND A 中受保护信息）、或在内部质量标准而非公开审批报告中披露。比如审批报告虽提及“solid state”规格，但没有公开其具体限度数值。

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建议下一步行动为了进一步获取您所需的数值信息，建议如下路径：

• 查阅 ND A 原档案：您已找到 FDA 的 “210951Orig1s000” 文档。 (FDA Access Data) 如果能获得完整 CMC审批资料，有可能包含晶型控制和结晶度限度信息。
  
• 查阅欧盟 European Medicines Agency (EMA) 公共评估报告（EPAR）或欧盟药品授权资料，可能对晶型／结晶度限度有更公开披露。
  
• 查找专利文献或科学文献（如晶型研究、近红外检测模型文献）中是否披露针对 Apalutamide 的结晶度测定方法与限度。
  
• 若您所在机构进行仿制或者申报，考虑通过批准资料请求或上市许可申请资料（如药品说明书附录、CMC补充资料）获取。
  
• 在您的质量标准（例如主文件、批准文档、稳定性报告）中，查看是否原研文件在“固态形式”或“结晶度”项目下有限度文字，如 “≤ X% atypical polymorph” 或 “≥ Y% form B” 等。
  
  

好 — 我已经替您检索并汇总公开可得的证据与可行路线，并给出立刻可用的技术方案（含 NIR 结晶度法验证/LOD-LOQ 的具体计算与实验设计），方便您直接拿去做验证或用于申报材料。要点先列结论＋证据，再给出两条可执行下一步（如果您要我代写 FOIA/申请文本或验证 SOP，我可以直接出成文）。
一、检索结论（结论先行）

• 原研（ERLEADA / apalutamide）的审批资料明确把“固态形式 / solid state”作为制剂/药物质量控制和稳定性评估项目之一，并且监管评估文件提到晶型/结晶度会影响溶出/吸收（因此原研会对晶型做控制）。
  
• 公开资料（FDA/TGA/EMA 的审批公开文件与多项专利）披露了 Apalutamide 存在多种多晶型（polymorphs）并列出/描述了若干晶型的表征（PXRD、DSC 等），但在公开审批/专利/文献中没有找到将 NIR-crystallinity 模型的具体数值（如 LOD/LOQ、具体晶型限度 %）直接写入可公开质量标准的完整数值（这些可能是 NDA 内受保护的专有数据或未公开的质量标准）。
  
• 因此，若要得到“原研具体把 NIR 结晶度模型的 LOD/LOQ 写入质量标准时的数值（例如允许的异晶/非晶含量 %）”，很可能需要：
  
  
  • 通过监管信息公开（例如向 FDA/EMA/当地主管机关提交信息公开/FOIA 请求）索取 NDA/CMC 的详表，或
    
  • 直接从原研/Janssen 获得授权性资料（商业/技术保密下不会公开）
    
    

• FDA NDAs / Chem Review（Erleada）——列有 solid-state 在质量评估中。
  
• TGA AusPAR（澳大利亚评估报告）——明确提到“对制造过程和 apalutamide crystallinity 做 modelling（virtual bioequivalence）研究”。
  
• 多篇专利/公开文献披露 apalutamide 的多晶型和 PXRD/DSC 表征（WO/US 专利系列）。
  
• 关于“晶型/多晶型定量的分析方法（XRPD）”与 NIR/多变量法的验证方法学（可作为 NIR-模型验证参考）。
  
• ICH Q2(R1/R2) 关于方法验证（LOD/LOQ 的计算与多变量方法验证要点，可用于 NIR 结晶度模型）。
  
  

二、如果您需要原研“数值” —— 可行路线（我可以代写/代拟文本）A. 向监管机构申请获取 NDA/CMC 相关公开档（FOIA / 信息公开请求）

• 目标：索取 NDA 中关于 “solid state / crystallinity / NIR method” 的 CMC 附件、规格表或审评者报告中未列出之受保护部分（常需 FOIA 请求）。
  
• 我可以帮您草拟 FOIA/信息公开请求文本（针对 FDA/EMA/TFDA/TGA），包含检索关键词、文件编号（例如 FDA NDA 210951）和请求理由。
  B. 联系原研或授权方请求技术资料／质量标准（若您有合规合作渠道或 MTA/保密协议可讨论）
  
• 我可以为您拟定技术询问邮件或 NDA/保密协议模板开头文本。
  
  

（请告诉我您想要哪一项，我可直接把 FOIA 文/询问邮件/英文技术函草拟好并给出发送建议。）
三、如果您当下想“自建 / 验证” NIR 结晶度方法 —— 我给出可立刻执行的验证方案（含 LOD/LOQ 的计算与实验设计）

下面是基于 ICH Q2 与 NIR 多变量验证惯例的可执行 SOP 草案要点，您可以直接用于实验室验证并据此获得自己的 LOD/LOQ 与规格建议（若原研数值不可得，这就是替代且合规的做法）。

1) 准备标准样（用于校准/建模）

• 参考物：开发时选定的“目标晶型（reference form）”纯品（例如“Form A”），以及其他主要异晶/非晶（或人工制备的不同比例的非晶混合物）。
  
• 制备混标系列（建议浓度点，% 表示目标晶型占比）：0%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、50%、100%。（根据实验室灵敏度可调整，重点在低含量区间要密集）
  
• 每一含量点做 至少 6 个重复（在不同时间/不同装样位置/不同批次粉末压片/或模拟片剂基质）用于评估重复性与基底矩阵影响。
  
  

2) 光谱采集（NIR）

• 采用与生产一致的样品装样方式（整片/粉末/崩解后粉末），记录测量条件（积分次数、分辨率、探头类型、温湿度）。
  
• 采集均匀的背景与空白（placebo）光谱，用于基线校正与干扰评估。
  
  

3) 建模（多变量，通常用 PLS 回归）

• 将 NIR 预测值与参考方法（PXRD 的定量或热分析/溶解曲线定量）结果做为真值。PXRD 可用 Rietveld 或混相配方定量作为参考。(科学直通车)
  
• 建立 PLS 模型（交叉验证、外部验证集）。注意去除明显的异常值并记录模型解释变异（R²）、RMSE（校准/验证）等指标。(orbi.uliege.be)
  
  

4) LOD / LOQ 的确定（推荐按 ICH Q2 的“基于校准曲线”的方法）

• 按 ICH 指导与常用公式计算：
  
  
  • σ = 回归直线 y-截距的标准偏差（或低浓度重复测量的响应标准偏差）
    
  • S = 校准曲线斜率（slope）
    
  • LOD = 3.3 × σ / S；LOQ = 10 × σ / S。
    
    
• 实验性确认：将计算所得 LOQ 附近的低水平样品（例如接近 LOQ、0.5×LOQ、1×LOQ、2×LOQ）用独立样本测量，评估准确度（回收率）和精密度（RSD）。通常 LOQ 要满足可接受的偏差与 RSD（例如偏差 ±15%、RSD ≤ 15% —— 依您本项目与监管讨论调整）。（这也是 ICH Q2 的推荐做法）。
  
  

5) 特殊注意（NIR 为多变量法）

• NIR 为多变量分析（MVA），其验证除了常规 LOD/LOQ，也要验证：选择性/特异性（excipient 干扰）、等效性（与参考方法比较）、中长期鲁棒性（批次、压片硬度、含水量、粒径影响）。ICH Q2 / Q14 对多变量方法有专门讨论。
  
  

6) 示例接受标准（建议起点，需与监管或原研数据比对）

• 对于晶型一致性，通常制剂规格可以写成类似：
  
  
  • “固态形式（solid state）——与批准参考物（reference standard）鉴别一致；通过 NIR-PLS 模型，**目标晶型含量不得低于 X%**或“异晶（或非晶）含量不得超过 Y%”。
    
  • 这里的 X/Y 需基于稳定性与生物利用度研究（若溶出/BA无显著差异，则可适当放宽），或者直接采用您通过验证得到的 LOQ 与方法波动区间（例如若 LOQ = 1%w/w，则可把异晶限度设为 ≤ LOQ 或 ≤ 2×LOQ）。
    
    
• 说明：如果监管/原审批资料未给出数值，建议以“不得检出/不得超过方法 LOQ（或 2×LOQ）”作为起始规格，再以稳定性/BE 数据做放宽或收紧。
  
  

四、我可以为您立刻完成的工作（请选择其一，我会直接把文档产出在当前会话）

• 代写 FOIA / 信息公开请求（英文或中文，针对 FDA / EMA / TFDA /TGA），注明要索取的具体 NDA/CMC 附件（例如 NDA 210951 的 CMC 文件、固态分析数据、NIR 验证资料）。
  
• 代拟给原研（Janssen）或其许可方的技术询问邮件 / NDA 请求模板（用于索取晶型及 NIR 模型相关技术细节，含非公开资料交换的保密条款草案）。
  
• 完整的 NIR 结晶度方法验证 SOP（含实验步骤、校准设计、样品表、数据处理流程、LOD/LOQ 计算表格模板与报告范本） — 可直接用于 QA/QC 实验室验证并生成内部质量标准数值（LOQ、检出限、接受范围）。
  
• 直接帮您做更深的公开资料检索（我会优先检索 EMA EPAR、各国审评附件及相关专利/文献，尝试定位是否有公开的数值性规格）。
  
  
  • 注：我已经做了初步检索并未找到原研公开列出的 NIR-LOD/LOQ 数值；我可以做更深层的检索（更多专利全文、会议摘要、论文、各国药监局附件）并把每个发现按优先级整理成清单与原文摘录（若需要我会把可公开的 PDF 附件打包）。
    
    

五、建议（我个人建议的优先顺序）

• 若您必须得到“原研确切的规格数值”：先走 FOIA/信息公开或向原研正式申请资料。需要我代写 FOIA 文我现在就可以出文本。
  
• 若时间/成本或保密限制无法取得原研数据：建议按上面的 NIR 验证 SOP 自行测定 LOQ/LOD 并以“不得检出/不得超过 LOQ 或 2×LOQ”作为起始质量限，同时在稳定性/溶出/生物等效性研究中证明该限度对临床/品质无不良影响（即用数据说话）。