药品关键质量属性的撰写

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在线求助各位药学大佬，药品关键质量属性的撰写具体包含哪些方面？有没有一个撰写格式参考的模板？网上有关关键质量属性的介绍太笼统，不知道该如何下手

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CQAs的撰写不是一个简单的列表，而是一个基于科学和风险、动态发展、并被充分论证的过程。它主要包含以下六大方面：


一、定义与基本要素

1.  明确定义：开篇应明确CQAs的定义——“某种物理、化学、生物学或微生物学的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以确保预期的产品质量。”（引自ICH Q8）
2.  产品概述：简要说明药品的剂型（如片剂、注射剂）、给药途径、治疗领域和药理作用机制。这为CQAs的重要性提供背景。

二、CQAs的识别与推导过程（这是核心论证部分）

必须详细说明CQAs是如何被识别和筛选出来的，展示其科学依据。这通常是一个逐步推导的流程图：

1.  起点：目标产品质量概况
       首先引用或概述QTPP（目标产品质量概况），说明产品的总体目标（如速释片、缓释注射剂）。
2.  潜在质量属性清单
       列出从QTPP推导出的所有潜在的质量属性（包括关键和非关键的）。例如，对于一个片剂，可能包括：外观、鉴别、含量、有关物质、溶出度、水分、硬度、脆碎度、片重差异、微生物限度等。
3.  风险初步评估
       采用风险评估工具（如失效模式与影响分析），对每个潜在属性进行评估。
       评估维度：
           对患者安全/有效性的影响：如果该属性超出可接受范围，是否会对患者造成伤害或导致疗效丧失？
           与药品性能的相关性：该属性是否直接影响药物的释放、吸收、稳定性或使用？
4.  确定关键性
       基于风险评估结果，将属性划分为：
           关键质量属性：对患者安全/有效性有直接影响的属性。
           非关键质量属性：对安全有效性无直接影响，但影响工艺一致性或产品质量一致性的属性。
       需提供论证：为什么某些属性是关键的，而另一些不是。例如，“含量均匀度”对于低剂量的高效药物是CQA，因为其变异直接影响安全有效；而对于高剂量药物，其含量本身是CQA，均匀度可能不是。

三、CQAs的详细描述与可接受标准

对每一个确定的CQA，需提供结构化信息。这是一个典型表格的列项：

CQA项目	描述与重要性	检测方法（引用）	拟定标准（限度/范围）	设定依据
例如：含量/效价	确保给药剂量的准确性，直接影响疗效和安全性。	HPLC法（S.4.1）	90.0% ~ 110.0%	基于临床研究批次数据、稳定性数据及药典通则。
例如：有关物质	控制工艺杂质和降解产物在安全水平以下，确保患者安全。	HPLC法（S.4.2）	单个杂质≤0.5%，总杂质≤2.0%	基于毒理学评估（如PDE）、遗传毒性评估、稳定性趋势及ICH指导原则。
例如：溶出度	影响药物在体内的释放和吸收，对于BCS II/IV类药物尤其关键。	桨法，50转，900ml介质（S.4.3）	30分钟 ≥ 80%	基于体内外相关性研究、生物等效性批次数据及临床批次数据。
例如：无菌（注射剂）	绝对关键，直接关系到患者的生命安全。	无菌检查法（附录XIII B）	无菌生长	基于无菌工艺验证/灭菌工艺验证。
例如：内毒素（注射剂）	控制热原，防止患者发热等严重反应。	鲎试剂法（附录XIV E）	≤ XX EU/mg（或/剂）	基于药典公式计算及临床安全性数据。
例如：粒径分布（混悬剂/吸入剂）	直接影响药物的沉降稳定性、给药剂量均匀性和肺部沉积。	激光衍射法（S.4.5）	Dv(90) ≤ XX μm

四、CQAs与生产工艺的链接

说明CQAs如何通过关键工艺参数和物料属性来控制。这体现了“质量源于设计”的理念。
   链接关键工艺参数：例如，片剂的“溶出度”CQA，可能与制粒的粘合剂用量、干燥温度、压片压力等CPP相关。
   链接关键物料属性：例如，原料药的“晶型”CQA是制剂的CQA，其由原料药的结晶工艺控制。

五、生命周期管理

1.  知识更新：说明随着研发的深入（从临床到商业化）、生产经验的积累和新技术的发展，CQAs清单和标准可能被更新和优化。
2.  变更控制：任何对已确定CQAs的增减或标准变更，都必须通过正式的变更控制程序进行，并评估其对产品质量和注册文件的影响。

六、结论与总结

   总结陈述产品的CQAs列表。
   重申这些CQAs共同构成了保障药品安全、有效和质量可控的控制目标。
   说明后续的工艺验证、分析方法验证和控制策略都将围绕这些CQAs展开。

撰写原则与注意事项

1.  基于科学与风险：每一个“关键”的判定都必须有数据或科学原理支持。
2.  具体而非笼统：避免使用“产品纯度”这样的泛称，应明确是“有关物质”、“残留溶剂”还是“重金属”。
3.  动态文件：CQAs文件在药品生命周期中是活的文件，应在年度产品回顾中对其持续适用性进行评估。
4.  团队共识：CQAs的确定需要跨部门团队（研发、生产、质量、注册、医学）的共识和批准。
5.  与注册文件一致：最终写入质量标准（Specifications）的项目必须是CQAs或与CQAs强相关的属性，并确保限度一致。

总之，一份优秀的CQAs撰写文件，不仅是一张清单，更是一份“产品关键质量的故事”，它清晰地讲述了：我们关心什么？为什么关心？我们如何知道它受控？以及它的边界在哪里。 这是体现企业研发和质量控制水平的关键文档。