工艺与清洁验证生命周期及前置条件

千里宋人头

一、 全生命周期中的实施阶段

核心理念：验证是一个持续的过程，而非一次性事件。

1.      工艺验证的阶段

工艺验证分为三个阶段，与产品生命周期紧密对应：

1.1.     第一阶段：工艺设计

1.1.1.    阶段：产品研发中后期，从实验室转到中试或临床样品生产阶段。

1.1.2.    目的：基于从开发和放大试验中获得的科学知识，建立能够持续生产出符合质量属性产品的工艺。此阶段的结果是确定商业生产操作规程。

1.1.3.    活动：通过实验设计（DOE）、小试/中试批生产、关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）的识别等来完成。

1.2.     第二阶段：工艺确认

1.2.1.    阶段：商业化生产之前。这是传统意义上最受关注的“工艺验证”活动。

1.2.2.    目的：证明设计的工艺在预定的商业生产设施、设备、人员和控制条件下，能够稳定、重复地生产出合格产品。

1.2.3.    活动：通常包括设备/设施确认（IQ/OQ）、工艺性能确认（PPQ）。PPQ批次是核心，通常需要连续的、成功的3个商业规模批次。此阶段数据用于申请上市许可。

1.3.     第三阶段：持续工艺核实

1.3.1.    阶段：产品上市后的整个商业化生产阶段。

1.3.2.    目的：通过持续的数据收集和评估，确保工艺在日常生产中始终处于受控状态（即验证状态的维持）。

1.3.3.    活动：对商业批次的物料、过程控制、成品检验数据进行趋势分析，定期进行产品质量回顾，对任何超标/超趋势结果进行调查。变更后的再验证也属于此阶段。

2.      清洁验证的阶段

清洁验证同样分阶段进行，风险考量是关键：

2.1.     早期临床阶段（I/II期）

2.1.1.    活动：通常不要求完整的清洁验证，但必须进行清洁评估和清洁确认。

2.1.2.    原因：产品尚未完全定型（处方、工艺可能变），临床用药需求小，生产批次少，设备专用程度高或生产间隔长，交叉污染风险相对较低。但必须建立科学的清洁规程，并对每批生产后的清洁效果进行确认（如取样检测），以确保安全性。

2.2.     后期临床及商业化阶段（III期及以后）

2.2.1.    阶段：在用于关键临床III期样品或商业化产品的生产线上，当设备用于多产品生产时，必须在产品上市（或提交上市申请）前完成。

2.2.2.    目的：为产品共线生产提供数据支持，证明清洁规程能持续、有效地将上一产品的残留（包括活性成分、清洁剂、微生物）降低到安全水平以下，防止交叉污染。

2.2.3.    活动：执行完整的清洁验证协议，包括最难清洁物质/最差条件的选择、确定残留限度、执行3次成功的验证批次、取样与检验等。

2.2.4.    持续阶段：上市后，需进行持续清洁验证状态维护，如定期再验证、变更后再验证、清洁效果的定期监控等。

二、 开始之前的前置条件

1.      工艺验证（特指第二阶段：工艺确认）的前置条件：

1.1.     工艺已定型：第一阶段工艺设计完成，工艺规程、批量、关键工艺参数等均已确定。

1.2.     分析方法已完成验证：用于检验验证批次（原材料、中间体、成品）的分析方法必须经过验证，确保数据可靠。

1.3.     厂房、设施与设备已完成确认：

1.3.1.    厂房设施符合设计（IQ）。

1.3.2.    生产设备、关键支持系统（如纯化水、空调系统）的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）已完成。

1.3.3.    相关的校准和预防性维护计划已建立。

1.4.     人员已培训：所有参与验证生产和检验的人员，均已接受相关SOP、工艺规程、安全及GMP的培训并合格。

1.5.     物料已就绪：验证批次所用的原辅料、内包材，其供应商已批准，检验合格，符合既定标准。

1.6.     文件已批准：相关的验证主计划、验证方案、批生产记录、SOP等文件均已起草并批准。

2.      清洁验证（首次完整验证）的前置条件：

2.1.     清洁规程已建立并生效：有书面、详细、可操作的清洁SOP，包括清洁方法、参数、所用清洁剂、设备拆卸要求等。

2.2.     分析方法已验证：用于检测目标残留物（活性成分、清洁剂、可能降解产物、微生物）的分析方法，其专属性和灵敏度（检测限/定量限）必须经过验证。

2.3.     取样方法已开发并验证：

o  确定了取样方法（棉签擦拭法、淋洗水法或两者结合）。

o  棉签取样法的回收率试验已完成并达标，证明取样有效。

2.4.     残留限度标准已科学建立：基于毒理学数据（如日治疗剂量的1/1000）、目视洁净度、溶解度等科学方法，计算出可接受的化学残留和微生物限度。

2.5.     最差条件已识别：确定了“最难清洁设备部位”、“最难清洁产品”、“最难溶解残留物”等最差条件，验证将在这些条件下进行。

2.6.     设备与人员：相关设备已完成IQ/OQ，参与清洁操作和取样的人员已接受充分培训。

2.7.     前置的工艺验证：通常，清洁验证应在该产品的工艺验证批次或之后的生产批次上进行。因为只有工艺稳定，设备上的残留物种类和数量才是稳定且有代表性的。

3.      总结关系图

三、总结

1.      工艺验证确保你能稳定地做出合格产品。

2.      清洁验证确保你在做出产品A后，能安全地把设备弄干净，再做产品B。

3.      两者都始于研发，关键的确认/验证活动在商业化前完成，并在产品生命周期内持续维护。清洁验证的成功执行，通常依赖于一个已经过验证的稳定工艺。

制药仔xx

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学习了，谢谢提供分享。