如何建立OOT OOS MDD调查体系

千里宋人头

建立一个针对OOS（Out-of-Specification，超标结果）、OOT（Out-of-Trend，超趋势结果）和MDD（MethodDefined Deviation / 或 Microbiological Deviations / 中间精密度偏差，具体取决于贵司定义，通常指方法定义的偏差或微生物数据偏差）的全面调查体系，是制药及生物技术行业质量控制的核心。

要建立一个真正有效的体系，不能只把这三种类型分开处理，而是要将它们整合在一个统一的质量调查管理规程下，同时针对各自的特点设置专门的调查路径。

以下是建立该体系的七步法系统性框架：

第一步：定义与分类（建立术语表）

首先必须在质量管理文件中明确三者的定义和触发标准。

Ø  OOS（超标结果）： 结果超出已确定的注册/批准标准的设定限度。这是最严重的，直接涉及产品放行。

&#216;  OOT（超趋势结果）： 结果在标准之内，但偏离历史趋势或统计学预测区间。需分为“负向趋势”和“正向趋势”，并设定统计学规则（如：均值 ± 3σ，或USP<1010> 中的相关规则）。

&#216;  MDD（偏差/偏差界定）： 这需要根据贵司的实际情况定义。通常指：

○      微生物数据偏差（Microbial Data Deviation）： 无菌检测阳性或环境监测的异常菌落。

○      方法偏差（Method Defined Deviation）： 虽结果合格，但实验过程中出现了与标准操作程序不符的异常（如仪器异常噪音、色谱峰前沿等）。

第二步：建立“两阶段”调查法（针对OOS/OOT的核心）

世界卫生组织及FDA指南均强调“两阶段”调查。这是体系的基石。

1.     实验室调查阶段（第一阶段）：

○      目标： 确认是否存在实验室差错。

○      动作： 保留原始样品、保留原始溶液、检查玻璃仪器、检查试剂、检查仪器日志、检查操作人员资质。

○      决策树： 如果找到实验室差错 -> 宣布无效，重新检验 -> 结案。

2.     全面调查阶段（第二阶段）：

○      触发条件： 未发现实验室差错，或怀疑样品本身问题。

○      动作： 启动生产过程偏差调查，审查批生产记录，取样偏差调查，稳定性数据审查。

第三步：建立风险分级的调查流程

并非所有事件都需要同等深度的调查。根据风险设定分层级流程：

&#216;  低风险/明显错误（Level 1）： 如样品洒了、电压不稳。可由QC主管快速审批，记录在案即可。

&#216;  中高风险（Level 2）： 如OOS、OOT、复杂MDD。必须成立跨职能小组（QC、QA、生产、工程），使用鱼骨图或5W2H分析法进行根本原因分析。

第四步：特殊的MDD调查机制

MDD（尤其是微生物相关）因其扩散性和可变性，需要独立的调查逻辑：

&#216;  环境关联性： 当出现微生物MDD时，必须立刻关联检查同期环境监测数据、人员监测数据、空调系统运行状态。

&#216;  菌种鉴定： 必须对分离出的微生物进行种属鉴定。将环境菌库与产品菌进行比对，溯源污染来源。

&#216;  生长潜力： 需要考虑微生物在样品中的生长潜力。

第五步：制定复验与复取的规则

这是最容易引发审计缺陷的地方。体系必须明文规定：

&#216;  禁止“测试至合格”： 严禁为了得到合格结果而反复测试。

&#216;  预设立场： 复验的目的必须是“确认调查结果”，而不是“获得合格数据”。

&#216;  复验次数： 需在规程中预先规定复验次数（通常建议1-2次，需有统计学依据，如中位数判断），并规定如何报告最终结果（例如：报告平均值？中位数？还是原始值+复验值？）。

&#216;  原液复取： 只有在确认原样品被污染、降解或具有不均一性时，才允许重新取样。重新取样必须经过QA批准，并按既定取样方案进行。

第六步：根本原因分析工具库

培训调查员掌握以下工具，并将其使用写入调查报告模板：

&#216;  5M1E 分析法： 人、机、料、法、环、测。

&#216;  故障树分析： 从“结果超标”倒推所有可能的原因路径。

&#216;  假设检验： 通过设计小实验（如故意错误操作）验证假设原因。

第七步：CAPA 与 有效性审核（闭环）

没有纠正与预防措施的调查是不完整的。

&#216;  短期措施： 隔离产品、复验。

&#216;  长期措施： 修改标准操作规程、增加培训、升级仪器。

&#216;  追踪机制： 建立一个追踪系统，确保3个月或6个月后检查CAPA（纠正与预防措施）是否真的有效（即该问题是否重复发生）。

建议的管理流程图

1.     发现异常结果（OOS/OOT/MDD）

2.     初步评估（结果有效性、明显误差？）

3.     启动调查（QC主管主导第一阶段）

4.     第一阶段报告（找到原因 -> 无效结果；未找到 -> 第二阶段）

5.     扩大调查（QA主导，生产、工程参与）

6.     根本原因分析（确定是原料、工艺还是操作习惯问题）

7.     制定CAPA

8.     产品处置（放行、拒收、复加工？基于风险评估）

9.     关闭调查（CAPA实施后跟踪）

10.  年度趋势分析（汇总当年的所有OOS/OOT，看是否存在系统性问题）

审计要点（检查官会关注什么？）

&#216;  逻辑性： 调查结论是否与证据链匹配（例如，不能把原因归结为“人员疲劳”，却没有防疲劳的措施）。

&#216;  时间线： 调查是否拖延了很久？是否有长期悬而未决的OOS？

&#216;  培训： 分析员是否知道遇到OOS第一步该找谁签字？

通过上述体系，不仅能满足法规符合性，更能真正通过调查反哺生产过程，提升产品质量的稳定性。

琦瑞福生

MDD这个的触发还是需要经验支持的
现在很多情况下，经验不足的领导活操作员只看结果，不会去关注过程中的异常吧

大呆子

我觉得谈建立体系是没真正理解这个东西

商商

写得真好 好好学习学习

千里宋人头

大呆子 发表于 2026-2-25 11:36
我觉得谈建立体系是没真正理解这个东西

体系可能说的大了点，准确的说应该是流程。