官答：吉林已上市药品药学变更共性问题解答（三）

沁人绿茶.

转自：吉林药品审评 编辑：水晶吉林发布已上市药品药学变更解答（三），涵盖10个共性问题。明确中药多规格须分别验证，备案数据应详实具体。规定杂质谱一致性判定标准，强调包装变更不得降低保护性，否决不合理新增规格。同时规范溶出曲线研究及原料药供应商重大变更管理，要求提供3-6个月稳定性数据。

Q1、中药制剂生产场地变更时，若同一批准文号下包含两个不同规格（如同时存在大蜜丸和小蜜丸），是否需要对每个规格分别开展研究验证工作？

A1：需对每个规格（大蜜丸和小蜜丸）分别开展研究验证工作。若申请人因市场需求等原因仅验证一个规格，其他规格应在上市前完成相关的研究验证，并经药品监督管理部门批准后方可实施。

Q2、变更备案申报资料中，质量及稳定性对比研究数据的总体填写要求？

A2：检测结果应当如实申报，不宜仅采用“符合要求”等表述。如性状应写明药品具体颜色、形状或包衣类型等；有关物质、含量、水分、溶出度、崩解时限等检验项目应写明具体检测数值。

Q3、如何判定化药制剂/原料药变更前后杂质谱的一致性？

A3：当对比研究结果符合以下条件时，则可认为杂质谱一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3A等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICH Q3C等的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3D等的有关要求。⑤应参考ICH M7对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。

Q4、口服固体制剂直接接触药品的包装材料和容器由“口服固体药用聚乙烯瓶”变更为“药用复合膜袋“，该变更是否可接受？

A4：若变更后的装量为多剂量，药用复合膜袋的包装形式降低了对药品的保护作用，不应变更；若变更后的装量为单剂量包装，研究结果证明未降低药品质量和稳定性，可进行变更。

Q5、某中药丸剂，规格“无”，用法用量为“口服。一次9g，一日2次”，拟新增药品包装规格“250丸/瓶”，该变更是否可接受？

A5：变更后的包装规格不能准确指导患者服用，不方便临床用药，变更科学性、合理性不充分，不应变更。

Q6、某中药片剂，用法用量为“口服。一次6片，1日3次”，拟在120片/瓶基础上增加130片/瓶包装规格，该变更是否可接受？

A6：变更后的包装规格无显著用药优势，变更合理性和必要性不充分，不应变更。

Q7、中药制剂是否可以在糖衣片的基础上增加薄膜衣片？

A7：糖衣片与薄膜衣片的差异为包衣辅料不同，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》—变更制剂处方中的辅料“普通口服中药复方和单方固体制剂变更胃溶型薄膜包衣材料、糖衣片变更为胃溶型薄膜包衣片等”，均为辅料的改变，不能增加包衣辅料种类。

Q8、变更备案申报时需提供多长时间稳定性考察数据？

A8：一般情况下应提供变更前后至少3~6个月的稳定性对比研究数据。若研究结果不能充分反映变更后药品稳定性变化情况，必要时需延长研究时间或增加研究批次。

Q9、化药制剂变更原料药供应商，什么情形下为重大变更，是否需开展临床研究？

A9：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更问答，变更后的原料未获批准（未登记或登记状态为I）、原料的变更导致相关制剂（如溶出曲线、关键理化性质等）不一致时，持有人应按重大变更管理并提出补充申请。如变更前后制剂的溶出曲线及可能影响生物利用度的关键质量属性等不一致，一般需考虑进行生物等效性研究，如申请豁免生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

Q10、化学药品普通口服固体制剂如何充分开展溶出曲线对比研究？

A10：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答进行研究，重点关注以下几点：

（1）溶出介质的选择：至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究。如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。对于溶解度受pH值影响较大的药物，可能还需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。

（2）装置及转速的选择：一般采用篮法100转/分钟，或桨法50转/分钟。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速。

（3）溶出介质体积的选择：建议溶出介质的体积采用900ml或更少（建议使用注册标准所选择的体积）。

（4）取样点的选择：建议选择有代表性的取样点，如：在5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样（建议可根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，建议15分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点。

（5）计算溶出曲线相似性：当采用非模型依赖的相似因子法计算相似性时，药物溶出量超过85%的取样点或平台期取样点不超过一个，即两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。第一个取样点的溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10%；当受试制剂和参比制剂在15分钟溶出量均≥85%时，可认为两者溶出相似，无需进行f2的比较。当批内药物溶出量的相对标准偏差不符合非模型依赖的相似因子法的要求时，可考虑采用非模型依赖多变量置信区间法、f2 bootstrap法、模型依赖法等方法计算相似性。

（6）新建立的溶出分析方法应参照《分析方法验证指导原则》开展分析方法学研究和验证。