注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（二）

Anne

11、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？
    答：一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。
    不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。
    12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理？
    答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。
    对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。
    还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。
    如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。
    13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？
    答：两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。
    14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行？
    答：满载热分布试验是用模拟样品进行。
    15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？
    答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
    16、热穿透试验怎么做？
    答：热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。例如：当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。
    17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？
    答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。
    18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗？如何选择？
    答：微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。
    19、灭菌前微生物污染水平的测定方法？
    答：滤膜过滤法是最常用的方法。使用前应通过验证。
    20.产品的微生物限度检测结果为0CFU，没有发现耐热微生物，那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证？
    答：1）、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。
    2）、根据提问者的问题，可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试，仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭，从而选择比较严格的过程控制，加上产品的初始菌数量控制，或者再加上除菌过滤工艺等等，然后选择生物指示剂进行灵敏度测试，测出平均含菌量N0，再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试（若必需，对不同灭菌时间也要进行测试），寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数，在满足F0值在8~12之间的条件下，从而推算出D值。

情非得已

签名，学习！！！！！

胜利者

谢谢

wadyc

感谢　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

xiedekun

  15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？
    答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
这个似乎有点争议。
现在国家在这方面没有制定相应明确的规范。
似乎，最大装载、常规装载、最小装载说法要好些。

Anne

xiedekun 发表于 2012-12-27 09:20
15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？
    答：对于处 ...

最大装载、常规装载、最小装载说法要好些。好像更合乎道理些

moed

学习学习。。。

zzh908

收藏了，谢谢！

秋雨润田

签名，学习！！！！！

lxf0556

这些是好东西，都是经验的总结啊

清风化雨

谢谢......

清风化雨

谢谢分享...

十里稻花香

谢谢分享，感谢！

陈梦

东西很好  学习了

763387197

非常好的资料，对我们帮助很大。

雄鸡

学习一下。

清露紫苏

楼主，感谢您分享这些信息。有两个问题，想请教一下，如下
1.什么是模拟样品，可以只用辅料溶液填充吗？如17题的提问，是否可以用实验小批量的样品代替？如何确认模拟样品的热穿透性能与真实样品一致？
2.15题的回答很谨慎，但操作性不强，可以通过风险评估来确定风险级别吗？该风险评估应该如何做？