过程检测技术中的在线pH值测量

制药爱好者

近期，有读者反馈希望了解更多关于pH值测量方面的知识，梅特勒-托利多过程检测部致力于包括工业在线pH测量在内的过程检测技术。本文将重点阐述过程检测技术中的工业在线pH值测量，并简单介绍pH系统维护知识和最新维护理念ISM®。

图1. 在线pH测量系统组成:电极、变送器、护套和电缆

过程检测技术
过程检测技术是指为了确保最终产品质量，通过测量关键过程参数(CPP)，评估对关键质量属性(CQA)的影响，实现生产设计、分析和过程控制的一系列机制和方法，这是FDA对过程检测技术的定义，英文简称PAT。自2002年开始，FDA积极呼吁制药企业更好地“理解与控制制造过程”，采用过程测量技术(PAT)工具，以提高设备利用率，提高工艺人员对过程的理解程度，节约成本和降低消耗。在线pH测量、在线溶氧测量、在线浊度测量和在线TOC测量，均属于目前国际上使用的PAT工具中的一类，本文重点阐述制药行业中用于协助生物反应器(发酵罐)以及下游分离纯化加工过程的在线pH值检测。
工业在线pH值测量
工业生产中，物质经历着各种变化，相当一部分反应伴随着氢离子浓度的变化，因此检测水相溶液中氢离子浓度的大小尤为重要，即pH值检测。pH值测量有两种方法：比色法(pH试纸和比色皿)和电位法，而电位法是能够实现连续在线测量和过程监控的唯一方法，并且可以获得精确且结果可重复的pH值。通常，工业pH测定范围在0~14之间，分辨率可达±0.01pH(1mV)，相对准确度在±0.03pH(2mV)左右。一套工业在线pH测量系统通常由pH电极、pH变送器、电极护套及电缆等四部分构成(图1)。
制药生产的在线pH值测量
在线pH值检测常用于制药行业上游发酵工艺、药物化学合成工艺以及下游分离纯化等工艺点。以发酵工艺的过程检测为例，pH值是在发酵工艺过程最重要的表征参数之一。例如盘尼西林的生产，即P.黄青霉素的发酵，整个发酵过程都需要对pH值进行严密的监测和控制。根据微生物生长规律，发酵初期的环境pH值需小心控制，并保持在4.5-5.5的范围之间，以保证微生物的良好生长。因为初级阶段葡萄糖的代谢和大量氨的消耗会降低整个发酵环境的pH值。如果发酵基质的pH值没有良好的监测和调节，微生物生长受抑制，整个发酵过程时间会被延长，即获得产品的生产时间也会延长。而在产物生成阶段，由于大量消耗葡萄糖，微生物开始代谢其它糖类和氨基酸化合物，代谢释放积聚大量的氨会引起pH值的缓慢上升。此时发酵工艺需稳定在pH值7.0左右，直至产物产生，工艺人员一般会用磺酸调节pH值，保持整个发酵环境处于最优条件。最后，至发酵终点产物生成结束。图2展示了应用于发酵的在线pH值测量系统。

图2. 应用于发酵过程检测的在线pH系统

在线pH测量系统的维护
工业生产中，pH测量系统使用一段时间后，pH传感器会受高温灭菌等温度变化的影响，因而每批发酵灭菌操作前均需进行标定，即用标准的pH缓冲液校准。毫无疑问，标准缓冲溶液的精准决定着校正和测量的结果，过程检测系统附件(图3)为实现高准确度pH测量提供了诸多便利。对于模拟信号pH测量系统，校准后变送器会显示斜率校准常数S和零点偏移校准常数Z，工业用户常常根据这两个参数判断该系统是否需要维护。一般性维护，常用水、0.1mol/lNaOH或0.1mol/lHCl清洗电极数分钟。而油脂或有机物污染，宜用丙酮或乙醇清洗。若是严重污染例如硫化物污染(隔膜发黑)，蛋白质污染(隔膜发黄)，最好采用梅特勒-托利多专用清洗液9892和9891处理。当然您也可以选择9895再生液再生处理，但注意再生只能有限地延长电极的寿命。另外，电极较长时间不用时需放在相应的电解液中，不可干放，更不能放在蒸馏水中保存。由此可见，在线pH测量系统的维护工作大多集中在pH电极上。

图3. pH缓冲液、电解液、清洗和储存溶液

图4. ISM在线pH测量系

图5. 电极批量校准

创新传感器维护理念ISM®
随着工业生产要求的提高，监管机构和制药企业对过程检测提出更高要求，期望在原有工艺基础上有更多的改善，提高单元操作的效率和产能。鉴于此，采用PAT工具缩短生产周期对降低成本非常有利。梅特勒-托利多基于原有测量系统添加模拟-数字信号转换器与内置的存储器，这一新增ISM®(智能传感器管理)功能的系统可谓革命性的创新。ISM®在线pH测量系统(图4)采用低阻抗数字信号，不受湿气影响，预知电极使用寿命的同时还可判断电极下次校准和维护时间，轻松实现电极的批量校准(图5)。智能传感器管理创新理念，来源于梅特勒-托利多支持工业生产，帮助企业实现良好的GMP管理，这始终是我们努力的目标!

脸妖

{:soso_e179:}补课喽

脸妖

{:soso_e179:}补课喽

samuel

资料不错，但是建议转移到设备管理部或者制药工程部。

大才子

samuel 发表于 2011-12-19 09:23
资料不错，但是建议转移到设备管理部或者制药工程部。

对的，属于设备管理或者制药工程的内容
在线PH我用过，困难还是不小，关键在不用的时候如何保养，很是麻烦，寿命也很短

samuel

大才子 发表于 2011-12-19 09:36
对的，属于设备管理或者制药工程的内容
在线PH我用过，困难还是不小，关键在不用的时候如何保养，很是麻 ...

是的
维护是一方面，另外定期校对需要时更换配件等都需要注意。尤其是发酵行业在高温消毒时对于PH计的寿命影响较大，也需要注意的。
另外对于某些特定生产，要考虑PH计在测量时释放测量介质到生产药品中的风险影响因素。记得只有恒河有一种不释放测量介质的PH计，但是测量精度及效果不是清楚。

咕咕

没用过，学习一下。

康衡怡

回复一下吧












有偿卖肾高价卖肾卖肾

lyk

我们也在考虑是否使用。

乔峰

学习学习，谢谢分享。

良轩

没用过，现在有人在用么，说说效果啊

sarah168

楼主文中提到：较长时间不用....，这个较长时间是多久？我们生产中在用在线pH 计。谢谢！

小金库

学习借鉴，感谢楼主