关于原料药中间体转中间体的MACO设置讨论

beiwei5du

中间体转中间体的MACO计算是以下一个中间体的批量计算，还是以下一个中间体生产的API的批量计算的讨论。

比如  API-A 生产工艺为：“中间体A1”——“中间体A2”——“中间体A3”——“API-A”
      API-B 生产工艺为：“中间体B1”——“中间体B2”——“中间体B3”——“API-B”
每个中间步骤都共用设备：    设备1   ——    设备2   ——    设备3   ——  设备4
若“中间体A2”转“中间体B2”，采用100ppm，那么“中间体A2”在设备2中的残留量MACO=100ppm*“中间体B2的批量”是否适当呢？？？是否应该采取MACO=100ppm*“API-B的批量”更为合适呢？？？提出这种想法是因为虽然原料药每步都可能涉及到清除纯化（clearance）的作用，但是如果考虑到“中间体B2”到“API-B”的步骤中存在批量急剧缩小的情况怎么办？？比如“中间体B2”批量为1000kg，而“API-B”批量最终缩小为10kg，那么和可能造成“中间体A2”在“API-B”中的限度超过100ppm（假如“中间体A2”至“API-B”的的每步清除率为40%,那么两步的清除率80%，但是批量缩小100倍，那么最终会造成“中间体A2”在“API-B”中达到2000ppm）。

若“中间体B2”除了生产“API-B”外，还存在另一个使用用途“中间体B1”——“中间体B2”——“中间体C3”——“API-C”，那么按照上面的想法,“中间体A2”在设备2的残留量MACO理论上应该为：MACO=100ppm*(API-B批量+API-C批量），这个就是为什么APIC cleaning validaion中为什么将MBS的定义规定如下图。但若存在“中间体B2”每次分配不一致的情况下（生产计划变动），那么为了减少每次changeover的MACO计算,一般会选自MACO=100ppm*(中间体B2全部API-B或者API-C中最小的批量）。

由于中间体转中间体的转产。其实从安全层面，并不关心对接下来的中间体的有什么影响（因为人不会去接触该中间体，有考虑的影响也仅仅是质量层面），所以合理的做法都是会将“中间体转中间体的转产”设计为“中间体转API的转产”。并且按照几种MACO计算进行计算（除1/1000日剂量一般不会涉及到中间体转产情况，因为中间体残留没有TDD数据）。由于考虑到中间体转产会涉及到MACO对下一个中间体在质量层面，以及对一个中间体生产的API在安全、质量方面两方面产生影响。故最好的方法是将这两方面计算出的MACO进行比较然后选取较小值作为中间体转中间体的MACO以用于上一个中间体的清洗限度计算。

望大家讨论！

无声断魂

我感觉不合适，API-B批量急剧缩小，但是你的杂质中间体A2未必也是急剧缩小，很可能就是导致结果不满足100ppm，这很有可能是事实，你为了合格而去改变是不是太不负责了

伊娃瓦力

我有一点疑问：第一步的产物全部投入到第二步了吗？如果不是全部投料，那么你的假设按照最终产品API-B的批量来计算就存在了一定的误差。

蒲公英小逆

伊娃瓦力 发表于 2017-9-1 16:40
我有一点疑问：第一步的产物全部投入到第二步了吗？如果不是全部投料，那么你的假设按照最终产品API-B的批 ...

误差是存在的，不过已经考虑风险，最坏的情况就是整批都投到第二步，全部带入最终API，而我的残留限度值是基于最坏情况设计的，不存在风险。

beiwei5du

无声断魂 发表于 2017-9-1 15:47
我感觉不合适，API-B批量急剧缩小，但是你的杂质中间体A2未必也是急剧缩小，很可能就是导致结果不满足100pp ...

不是说API-B批量急剧减少，是指工艺本身会造成API-B批量缩小（比如投入1000中间体B2，生产出10公斤API-B），相当于浓缩。那么API-B中的中间体B2就上升了！

伊娃瓦力

蒲公英小逆 发表于 2017-9-1 16:59
误差是存在的，不过已经考虑风险，最坏的情况就是整批都投到第二步，全部带入最终API，而我的残留限度值 ...

你的意思是按照API-B的批量来计算咯

伊娃瓦力

beiwei5du 发表于 2017-9-1 16:59
不是说API-B批量急剧减少，是指工艺本身会造成API-B批量缩小（比如投入1000中间体B2，生产出10公斤API-B ...

我觉得按照最严的算法来计算没有问题，

无声断魂

beiwei5du 发表于 2017-9-1 16:59
不是说API-B批量急剧减少，是指工艺本身会造成API-B批量缩小（比如投入1000中间体B2，生产出10公斤API-B ...

最终结果就是你的产品中单个杂质超过100ppm，就是不合格

beiwei5du

伊娃瓦力 发表于 2017-9-1 16:40
我有一点疑问：第一步的产物全部投入到第二步了吗？如果不是全部投料，那么你的假设按照最终产品API-B的批 ...

你是说生产出来的中间体B2（里面含有中间体A2）不全部投料往后生产吗（相当于中间有存货的生产工艺，这个确实很常见）？？？这也是个问题，可能切换至后一个中间体B2含的中间体A2较高，但是部分投料就可以解决API-B中中间体A2不超标的问题，此时的中间体转中间体MACO如何算呢？？？？那么中间体A2残留MACO同样按照：MACO=100ppm*API-B批量，然后乘以投料次数（中间体B2总量/每次中间体B2的投料量，这个系数可以固定），当然不乘以投料次数，仅仅关注最终成品批量更保险（即按照最初上面提到的计算公式）。

beiwei5du

无声断魂 发表于 2017-9-1 17:03
最终结果就是你的产品中单个杂质超过100ppm，就是不合格

中间体没有这个规定，所以才有上面的问题，到底中间体转中间体的MACO计算中涉及到批量是选用中间体批量，还有单一杂质是1000ppm（0.1%）不是100ppm(0.01%)

beiwei5du

伊娃瓦力 发表于 2017-9-1 17:01
你的意思是按照API-B的批量来计算咯

主要是在选取批量是选中间体批量还是选取API批量的问题

beiwei5du

蒲公英小逆 发表于 2017-9-1 16:59
误差是存在的，不过已经考虑风险，最坏的情况就是整批都投到第二步，全部带入最终API，而我的残留限度值 ...

哈哈！你觉得选批量是选中间体B2的批量，还是选取API-B的批量？？？

伊娃瓦力

beiwei5du 发表于 2017-9-1 17:33
主要是在选取批量是选中间体批量还是选取API批量的问题

选取API的批量应该是最保险的，

蒲公英小逆

beiwei5du 发表于 2017-9-1 17:34
哈哈！你觉得选批量是选中间体B2的批量，还是选取API-B的批量？？？

API-B，更确切点说是按最终产品的来。不管B2的批量比API-B的高还是低，我们只考虑最终影响的谁，最终影响的肯定是终端产品，而不是这个中间体。

蒲公英小逆

伊娃瓦力 发表于 2017-9-1 17:01
你的意思是按照API-B的批量来计算咯

当然喽，选择最终影响的产品，有人会说更风险小的方法是按谁的批量小，但我认为这样是不合理的，不合理的加强控制只是增加质量成本，甚至最后逼得自己去造假，何必呢？

beiwei5du

蒲公英小逆 发表于 2017-9-2 09:57
当然喽，选择最终影响的产品，有人会说更风险小的方法是按谁的批量小，但我认为这样是不合理的，不合理的 ...

其实进而想想，还会去考虑考虑在最终制剂成品中的含量这个因素，所以API厂和制剂厂加强合作还是很有必要的呢！

beiwei5du

这个同样也指出了这个问题。
Cleaning Memo for April 2016 Limits for Small Molecule API Synthesis – Part 1

无声断魂

蒲公英小逆 发表于 2017-9-2 09:57
当然喽，选择最终影响的产品，有人会说更风险小的方法是按谁的批量小，但我认为这样是不合理的，不合理的 ...

GMP的一个理念不就是考虑最差吗，确保最差也符合规定，我觉得你既然提这个问题，其实你心里也知道选哪个更严谨，迫于实际情况你不愿意接受，想让大家给你提供材料，证明选择另外一种方法的合理性

蒲公英小逆

无声断魂 发表于 2017-9-5 08:42
GMP的一个理念不就是考虑最差吗，确保最差也符合规定，我觉得你既然提这个问题，其实你心里也知道选哪个 ...

不是，因为无限制的采用最差只是毫无意义的提高成本，套用一句话“合适的才最好”。

赤脚天使

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