【瞎想】生物制品就没原料药？

仲夏秋夜云

【瞎想】生物制品就没原料药？

这两天和朋友们聊天，突然想起一个老生常谈的问题：生物制品有没有原料药？
化药自然是有的，无菌需求的，我们叫API。这化药原料药是发给文号的。中药呢？至少有饮片、浸膏吧？总之呢，中药、化药的原料药是存在的，可以进出口的，可以购买之后只做制剂的。那生物制品有没有？
问题一出，一种本能让小妖脱口而出：没有。因为我们没有单独生物制品原液的批号，甚至基本不允许原液和制剂在不同的车间生产，更不允许在一个集团下属的两个分公司生产。可是来源在哪里？哪里规定说，生物制品就没有原料药呢？
细想一下，胰岛素算不算生物制品？如果算，那它原料药不是也曾经给了不少文号吗？也出口吗？有人说，原因有四。一，那是2009年以前的事儿了。现在不行。二，胰岛素的结构简单多了，确证了，很稳定。三，胰岛素原料药都是出口的，是外国人自己要的，咱们属于满足国外需要，并没有进口国外的胰岛素原料药，也就是说监管部门替国内患者控制了风险。四，其实当年的胰岛素原料药有的是化药文号。

那么为什么不行呢？因为生物制品是复杂的。如果生物制品因为是复杂的，所以就不可以原液和制剂分开申请注册，那么以后CMO从何而来？貌似2013年的时候，勃林格殷格翰就已经在上海建厂，为今后可能的CMO做准备了。

生物制品原液不稳定。
稳定性数据是用来看的嘛？
生物制品容易被污染，风险太大。
无菌相关验证，冷链相关验证，干嘛用的？
生物制品价格高昂，万一污染损失太大。
这个风险如果企业愿意承担呢？
生物制品太复杂，成分不稳定。
那在一个车间里灌，上市使用的时候就保证稳定了？
安全性、有效性、可追溯性……那是原液和制剂在一起生产就能解决的？那么分开生产就是风险？风险怎么控？真的不能控？质量体系用来干嘛的？

想了半天，为什么生物制品没有原液？为什么生物制品原液要和制剂一起申报？为什么生物制品原液不能出口、进口？为什么生物制品原液不能单独申请生产文号？为什么生物制品原液不能委托加工？生物制品原液就不能独立存在吗？

翻了老半天法规，反正大家的理念都是这样的。生物制品已经被贴上了各种高危、高风险、高价……等等的标签。可真正明确说过这件事的，小妖只是翻到了一篇报道：
中国医药报 2010年3月9日 第B02版  
生物制品药学研究的一般要求   
国家食品药品监督管理局药品审评中心提供      
问：生物制品是否允许原液的买卖？作为进口注册，如果制剂地点有多个，是否允许同时申报？   
答：由于生物制品生产工艺复杂，理化性质相对不稳定，为保证上市产品的安全性、有效性，以及质量的可控性和可追溯性，目前不允许原液在市场流通。进口注册产品如有多个制剂地点，须确定一个地点后申报。   

石头968

中药饮片可以文号管理。
提取液和浸膏不可以。
当然还是放宽了一些，集团内部、公司控股，可以提供提取液和浸膏给制剂。

shsh

我知道有企业原液是购买的.合法地,有批件
呵呵

仲夏秋夜云

shsh 发表于 2015-5-12 15:33
我知道有企业原液是购买的.合法地,有批件
呵呵

哪个生物制品？胰岛素不算。

yuansoul

你说的不对。中药的原料药明显是“光子（蓝紫波段）”+“二氧化碳”+“矿物质”

pontifex

科学地讲还得看工艺。
通常来说，多数生物制品采用生物反应器，不同菌种来源、生产工艺变数及不可控的因素太多，杂质种类研究不彻底，质量风险相对较大。就好比化学检验项目结果固定，可重复性强，但是细胞测活性偏差就大，动物实验的同样如此。
1、尤其对于一些大分子的药物来说，不同菌种、不同厂家主成分的结构都可能有差异，比如经过变复性得到的蛋白，虽然经过提纯，但是你的提纯步骤能将每种错配的异构体去除吗，原液中的错误结构占多少，同一厂家固定工艺批与批都会有差距，而且因为有些太相似，很难通过检验手段完全区分。
2、生物表达的杂质种类、数量不可精确预计，原液中残留的到底有多少种、多大量通常只有质量标准中限定的项目可控，其他杂质难以全面控制，而且有些是具有生物活性的。
3、原液的稳定性做过研究，但是在转运过程中，振荡、温度的影响太大，温度比较好控制，但是振荡呢，由于原液比成品通常浓度较高、且不含稳定剂，量也大，容易引起沉淀、析出、变性、失活等问题。
一提原液我就想起中药提取物，我觉得有类似处，所以个人对中药注射液不太感冒，高风险。

syhorchid

谢谢分享

pontifex

生物制药CMO的问题，还是有出路的，因为生物制药新药周期长、失败风险大、投资大、共线品种少，品种没起来的时候可以减小投资失败的风险，所以对CMO的需求就有了；
至于控制工艺及风险风险，委托方带自己的菌种及主要技术人员过去把控就行了。

木子寒泪

“甚至基本不允许原液和制剂在不同的车间生产”
生物制品GMP已过，正在生产。（原液和制剂不仅不在一个车间，甚至在不同的楼，2楼还隔了至少500米。）
现在是允许的·········

pontifex

木子寒泪 发表于 2015-5-12 20:23
“甚至基本不允许原液和制剂在不同的车间生产”
生物制品GMP已过，正在生产。（原液和制剂不仅不在一个车间 ...

没问题。
我们前两年新设计建设的车间虽然在一个楼里，但是分成两个完全独立的区域:原液生产区和制剂生产区,相当于两个车间。

仲夏秋夜云

木子寒泪 发表于 2015-5-12 20:23
“甚至基本不允许原液和制剂在不同的车间生产”
生物制品GMP已过，正在生产。（原液和制剂不仅不在一个车间 ...

好的，谢谢提供信息

半拉木匠

以前有专门卖狂犬疫苗原液的呀，

其他疫苗 原液 和制剂不在一个厂区的也有 并且过了GMP 。

sxljk

搞不清？？？？？？？？？？？？？

sxljk

这个 话题 ，不错，支持！！！！！！！！！！！！

shayatou1983

现在很多生物制剂工厂，临床批件申请的中试生产因为自己没有灌装车间或者是冻干车间，一般都会委托到有车间的工厂去灌装，也是没有问题的。
  我觉得之所以没有直接的原液出售购买的，是因为生物制品的制剂相对来说是比较简单的，剂型也比较单一，而且蛋白纯化后一般都是直接放到缓冲液中，变成了原液，然后灌装或者冻干，从原液到直接没有增加多少附加值，也就没有市场了吧

被吹散的婆婆丁

生物制品是不是不使用原料药这个词？只使用原液。

墨石

仲夏秋夜云 发表于 2015-5-12 15:34
哪个生物制品？胰岛素不算。

北京科兴的疫苗