【瞎想】临床核查，哪条冤了？

仲夏秋夜云

【瞎想】临床核查，哪条冤了？


今天，更狠的一个临床核查公告出来了。明确了13个品种注册不予批准，公布了核查缺陷和相关企业、CRO、临床基地名单。而且这次……真的立案了。


看看吧，这下面的缺陷条目，有没有冤死的。总结一下缺陷：


1、试验用药品造假
试验制剂比试验制剂……真聪明啊。其实小妖前几年听说比较多的是原研比原研，也就是参比比参比，不过据说原研和参比太贵了，所以现在开始试验制剂比试验制剂了。你说送样的是谁？药企动的手，还是CRO，也或者临床？双盲的，医师药师恐怕是真不知道的。至于药企和CRO……难说。有冤死的可能，只是比较小。


2、虚假数据、修改数据、选择性使用数据
这点……曾经的GMP核查中发现很多次。有人曾说过，中国的试验不是科学，而是和女人问“你爱不爱我”一样，是预设答案的，不符合的答案的，我们本能地就去掉了……真是任性的人生。选择使用，那可以说是任性偏向，那么修改数据、虚假数据、图谱套用、一个样品多次进样……似乎就是红果果的造假咯。这个……都说是生物检材测试单位做的，但我之前就吐槽了，这些检材检测单位并不需要资质。这些样本分析单位这次也曝光了，红果果的出现了以药物分析、生物分析见长的中国药科大学。大学属于事业单位……冤死的可能性也有，毕竟有的选择性使用数据可能就真的是当年没有完整性的意识，去掉了进样失败的数据吧，只是概率也不高。


3、签名疑似和实际操作人不符合
这里提到了一家已上市的CRO公司。其实我觉得这家CRO公司的员工真挺忙的，那么多字要签啊……但问题是，主要研究者张某否认参加了项目研究，这事儿就有点谍战片的意味了。没有医师签名，临床研究完不成，但医师有似乎挺忙……突然发现，这有点领导挂职的意思啊？很多研究生都说，文章挂着导师的名儿，真出事儿了，导师说不定还真是没参与呢。这是没得到允许就挂名的？不知道递交临床申请的时候，这位主要研究者是否在封面、方案或者什么资料上签了名。如果没有，强烈建议这位申明自己没有参与研究的张某将CRO公司告上法庭！凭什么就挂你的名？！这属于借着侵权啊！而且这说明整个试验，主要研究人就是不知情的啊！我去……细思极恐。不会整个试验都是编造的吧？想想当时说的黑名单，以后谁签字谁负责，如果签字也伪造……以后申报资料要按指纹才行啊！这条，真是不冤。如果张老师，您真是签过字的，真是知道的，现在推得一干二净，不合适吧？黑名单呢？！这做了不认，也算直接参与造假吧？啥时候公布？


4、数据完整性问题
这里包括原始记录缺失、数据不可溯源等等。有人说，这次应该是查“真实性”而不是“完整性”，其实吧，你为什么不让它完整？往往是为了隐瞒真相，也就是真实性出了问题。有人曾跟我抱怨，为什么要有管理SOP的SOP？药监局对此是不是要求太严格了？我只能说，这本来就是该有的东西。
其实我建议，各种理解不了完整性和真实性之间关系的人，可以跟药企的QC聊聊天，看看GMP到底是什么标准，到时候你会觉得自己还是很幸运的。当然了，小问题是一直都有的。其中什么60张图谱只找到55张的，这种情况真算是小事儿了。这条，可能会有冤死的，因为不是不做，只是做得不够好。当然了，所谓的不够好，只是善意揣测。


对了，坊间传闻，这次核查有地区省局全程陪同的，但想保的还是没保住。也有单位毁尸灭迹砸电脑的，但显然在IT精英们面前是掩耳盗铃……不过呢，这份公告里，也有确实有点冤枉的。比如说……由于未安装Audit trail模块，部分数据不能溯源。恩……没写清楚，是什么时候开始要这个系统的。毕竟从公告来看，这个产品跨度是从2005年到2013年的……具体情况就不清楚了，也许各个公司会有公告吧。看看以上这些……哎，冤死有多大概率，各位看客心知肚明吧。

仲夏秋夜云

国家食品药品监督管理总局关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告(2015年第260号) 2015年12月07日 　　根据国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）和国家食品药品监督管理总局、国家卫生计划生育委员会、中国人民解放军总后勤部卫生部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015年第197号）要求，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查。现将有关情况公告如下： 　　一、经核查，常州制药厂有限公司申报的阿司匹林缓释片（受理号：CYHS1190075），苏州中化药品工业有限公司申报的瑞巴派特分散片（受理号：CXHS1200167），西安恩慈制药有限公司申报的头孢地尼干混悬剂（受理号：CXHS1200057），重庆圣华曦药业股份有限公司申报的来曲唑片（受理号：CYHS1290097），深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司申报的依普利酮片（受理号：CXHS1400017）和依普利酮胶囊（受理号：CXHS140001），无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司申报的氨酚曲马多胶囊（受理号：CXHS1200035），福安药业集团庆余堂制药有限公司申报的阿戈美拉汀片（受理号：CYHS1490053），江苏神龙药业有限公司申报的硫辛酸分散片（受理号：CXHS1400243），安徽恒星制药有限公司申报的苯磺酸左旋氨氯地平片（受理号：CYHS1290126），陕西方舟制药有限公司申报的盐酸多奈哌齐口腔崩解片（受理号：CXHS1400294），广东彼迪药业有限公司申报的盐酸多奈哌齐分散片（受理号：CXHS1100096），华裕（无锡）制药有限公司申报的富马酸喹硫平片（受理号：CYHS1290042）等13个药品注册申请存在临床试验数据不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定，对上述13个药品注册申请不予批准。 　　二、上述药品注册申请临床试验数据存在的主要问题是： 　　（一）阿司匹林缓释片（受理号：CYHS1190075），申请人为常州制药厂有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为上海凯锐斯生物科技有限公司。 　　1.试验用药品不真实。试验制剂和参比制剂均为试验制剂，包装规格为20片/板，参比制剂的市售包装规格为24片/板，但现场留样显示参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致。 　　2.选择性使用数据。2010年11月9日轨迹文件显示，样品13-Ⅱ-8-0（多次给药稳态谷值）在同一批次内测试两次，两次数据差异较大，使用第二次测试数据，未说明原因；2010年11月7日轨迹文件显示15号受试者血样样本测试中有15-I-1-0-2样品的测试记录，但数据未采用，且未见相关原始记录。 　　（二）瑞巴派特分散片（受理号：CXHS1200167），申请人为苏州中化药品工业有限公司，药物临床试验机构为苏州大学附属第二医院。 　　1.虚假数据。20120401-9分析批中9-Ⅱ-0及20120402-12分析批中质控样本（Q3）均只有测试图谱，未见相应的轨迹文件。 　　2.修改数据。2012年3月22日轨迹文件显示，系统时间发生了两次修改，分别修改成3月13日和3月16日；20120402-12分析批轨迹文件显示，20120402-001～049的Sample ID被修改。 　　3.选择性使用数据。20120328分析批轨迹文件显示，其中有66次样本测试未见报告和相应图谱，且血样领用记录和样品处理记录缺失。20120402-04分析批亦存在相同问题。 　　（三）头孢地尼干混悬剂（受理号：CXHS1200057），申请人为西安恩慈制药有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为上海卓联医药科技有限公司。 　　1.修改数据。轨迹文件显示实验期间系统时间被多次修改。如：2011年10月7日5:35 PM修改成3:50 PM；2011年10月29日由8:14 AM修改成1:20 AM,而后又由2:24 AM修改成9:25 AM；2011年10月31日修改成10月11日，而后又从10月14日修改成11月1日。 　　2.选择性使用数据。2011年10月24—29日共进行了5个批次的样本测试，轨迹文件显示测试数量为1049个，实验记录的测试数量为910个；2011年10月7日轨迹文件显示，有19次样本测试但未见报告和相应图谱，且样品处理记录缺失。 　　（四）来曲唑片（受理号：CYHS1290097），申请人为重庆圣华曦药业股份有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为重庆医药工业研究院有限责任公司。 　　选择性使用数据。纸质图谱信息显示样品检测不连续，提示有部分样本经检测但未采用，质谱仪源数据电脑有数据删除情况，未见上述未采用的样本信息，且质谱仪源计算机数据少于归档电子光盘信息数据；从质谱图谱中发现选择性使用符合要求的标准曲线和质控样品，并在Audit trail中发现将被采用的样本的序号（Sample ID）修改成连续序列。 　　（五）依普利酮片（受理号：CXHS1400017），申请人为深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八医院，生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。 　　1.临床试验工作由广州博济医药生物技术股份有限公司托管。该项目临床过程的主要环节均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员实施，如体格检查、临床过程观察、采血、样品处理、试验用药品交接及发放、血样出入库等。项目的研究者签名表显示：除主要研究者张某（本人否认参与该项目研究）及一名临床观察医师程某，其他参加人员均为广州博济医药生物技术股份公司的工作人员，而临床观察医师对本试验过程不了解，所有受试者试验原始记录却由其签名；大部分临床试验记录显示：临床试验给药及采血记录表、样品出入库登记表、试验用药品登记表、试验用药品领用登记表等均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员签署。 　　2.原始记录缺失。生物样本接收记录缺少样本标识、数量、转运方式和条件、样本状态等信息；贮存的生物样本无领取、存入的原始记录；生物样本检测原始实验记录中缺少每批次实验条件和过程、实验结果等信息的记录。 　　3.分析测试过程不完整。分析测试的关键实验设备、仪器没有相关维护记录；仪器使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。 　　4.数据不可溯源。检验数据无法溯源；临床试验过程中原始记录缺失；X线检查数据不能溯源；图谱文件名与对应血样编号无关联性。 　　5.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失31张图谱，在源计算机中找回31张，将找回的图谱放回原序列，则Cmax超出标准曲线定量上限；在进行室温24h稳定性考核时，丢弃的图谱数据偏差超出接受标准，研究者将其剔除，未纳入方法学考核计算；所有丢弃的图谱数据均未被采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。 　　6.修改数据。检查试验期间该研究的测定图谱，按文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列调换19张图谱；30名受试者中有13名受试者发生多时间点样品编号与对应的图谱中的文件编码的顺序调换，使得原药时曲线的上下波动状态趋于平滑；实验原始记录和总结报告中均未说明数据擅自修改调整的原因。 　　（六）依普利酮胶囊（受理号：CXHS1400018），申请人为深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八医院，生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。 　　1.临床试验工作由广州博济医药生物技术股份有限公司托管，与依普利酮片（受理号：CXHS1400017）相同。 　　2.临床试验数据不可溯源。临床试验过程原始记录缺失；X线检查数据不能溯源；检验数据无法溯源；试验用药品交接记录不能溯源；图谱文件名与对应血样编号无关联性。 　　3.原始记录缺失。现场提供的分析过程记录、样品出入库记录等均为事后整理所得，不能体现其真实过程。 　　4.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失30张图谱，在源计算机中找回22张，将找回的图谱放回原序列，则药时曲线将出现显著波动；所有丢弃的图谱数据均未被采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。 　　5.修改数据。20名受试者中有5名受试者发生多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒。如研究者将图谱序列中随意插入34号受试者第一周期4个点，第二周期2个点，且顺序混乱。实验原始记录和总结报告中均未说明数据擅自修改调整的原因。 　　（七）氨酚曲马多胶囊（受理号：CXHS1200035），申请人为无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。 　　1.数据不可溯源。临床试验过程部分原始记录缺失，筛选失败的受试者原始记录缺失，试验用药品管理部分原始记录缺失，图谱文件名与对应血样编号无关联性，检测用对照品和内标称量数据无法溯源。 　　2.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失60张图谱，在源计算机中找回55张，将找回的图谱放回原序列，则药时曲线将出现显著波动。所有丢弃的图谱数据均未采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。 　　3.修改数据。报告数据与原始记录数据不一致，24名受试者中有16名受试者发生多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，使得原药时曲线的上下波动状态趋于平滑。原始记录和总结报告中均未体现该多点数据擅自修改调整的原因。 　　（八）阿戈美拉汀片（受理号：CYHS1490053），申请人为福安药业集团庆余堂制药有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。 　　1.修改数据。进样序列（Worklist）中显示，方法学验证20140221分析批、20140317分析批、样本测定20140223分析批、20140227分析批、20140228分析批，均出现同一个样本名的2个或3个进样时间，且进样间隔时间远远小于一个样本应该运行的时间（5分钟）。例如：20140223 QCL6 3次进样时间为20:00:35，20:00:36，20:00:45；worklist显示方法验证分析批20140315中，长期稳定性数据采集样本的文件名为long-term stability-30d-L1～long-term stability-30d-H3，但提交的色谱图文件名显示为long-term stability-25d-L1～long-term stability-25d-H3。 　　2.数据不可溯源。20130805-2文件夹在源计算机中不能溯源。 　　3.选择性使用数据。方法学验证的20140317分析批共41个样本，其中部分样本（＞10个）进样3次，样本测定分析批20140225的标准曲线样本1—8号，均进样2次，源计算机只有一次分析数据，对未采用的数据无原始记录；源计算机中分析批20140316未在原始记录中体现。 　　（九）硫辛酸分散片（受理号：CXHS1400243），申请人为江苏神龙药业有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。 　　1.修改数据。样本分析批20131227，进样时间为2013-12-27 2:32PM—7:26PM，但定量结果的文件夹生成的时间2013-12-27 2:31 PM早于进样时间；进样序列（Worklist）中显示，样本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的进样采集位置分别为P1-A1和Vial 1，进样时间分别为2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31，该进样间隔时间远小于一个样本应该运行的时间7分钟。 　　2.数据不可溯源。提交光盘的刻入数据显示有10个文件夹，其中20131226文件夹中含508个文件夹，4730个文件；而现场工作站中20131226文件夹中含562个文件夹，4757个文件；20131228文件夹中“系统适用性考察”显示文件名为system stability 1、2、3、4、5，而进样序列中显示文件名为system stability 6、7、8、9、1、2，此分析批中选择性使用了数据并更改了文件名；硫辛酸标准物质接收日期为2013-12-23，硫辛酸母液的第一次称量时间为2013-12-18；4次称量标准物质过程中，温湿度记录在原始记录本中与电子天平使用记录不一致，例如：2014-1-9，原始记录本温度：22.8℃、湿度：32.8%，天平使用记录温度：20.1℃、湿度：46.1%；项目进行时间段内，AHL-2001-P超纯水仪记录和溶液配制记录缺失，缺失时间分别为2013-12-01～2014-1-3、2013-10-18～2014-1-17，而此试验时间段前后的相关记录均齐全；pH计使用记录缺失，缺失时间为2013-12-2～2014-1-9。《台式酸度测定仪校正及使用记录表》中记录2013-12-1“pH玻璃电极污染更换”，于2014-1-12“更换pH计玻璃电极”，与分析人员确认该实验室无其他pH计，此实验流动相pH值需调节为5，但实验持续进行。 　　（十）苯磺酸左旋氨氯地平片（受理号：CYHS1290126），申请人为安徽恒星制药有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。 　　1.修改数据。20120321(精密度与准确度分析批)、20120329（11—14号受试者分析批）、20120330（17—20号受试者分析批）中的部分QC样本，样本分析批20120324、20120401（7—10号受试者样本第二次分析批）均发现同一个样本的2个进样时间，且进样间隔时间远远小于一个样本应该运行的时间（约4.7分钟）；每个样本仅有一份原始图谱。例如：1-1-0样本的进样时间分别为7:58:46和7:58:26。 　　2.选择性使用数据。20120324分析批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0样本分别进样2次，20120321、20120329、20120330与20120401分析批中也存在多个样本分别进样2次，但每个样本仅有一份原始图谱；7—10号受试者分析批，共9个质控样本，其中1个低浓度、1个中浓度和1个高浓度失败，该分析批符合接收标准，个别样本内标异常，但该分析批被拒绝，4个受试者所有样本被重新分析，并采用复测所得浓度。 　　（十一）盐酸多奈哌齐口腔崩解片（受理号：CXHS1400294），申请人为陕西方舟制药有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学。 　　1.临床试验过程不可溯源。临床批件日期是2005年11月10日，批件号：2005L03997，申办者是山东诚创医药技术开发有限公司。于2007-9-27在第四军医大学西京医院获得伦理批件，并于2007-9～2008-1完成试验。再次于2013-4-8递交伦理申请，2013-4-22获得伦理批件，伦理批件的申办者是陕西方舟制药有限公司，与协议申办者（山东诚创医药技术开发有限公司）不一致。分别于2010-11-16和2013-5-25签订三方补充协议（丙方：汕头市健信药品有限公司）重新开展临床试验，但无2008-1～2013-4期间5年零3个月的任何项目进展的证明。 　　2.数据不可溯源。由于未安装Audit trail模块，部分数据不能溯源。如140116212615序列测定XJ130422-11-T-A00到T-A15样品，在XJ130422-11-T-A13到T-A14之间存在32分钟的停顿，该期间质谱分别编写了3个分析批，但只运行了一个分析批，未见另外两个分析批的分析日志。 　　3.分析测试数据不完整。用excel加载BAPP2.0进行浓度计算，图谱中没有血药浓度数据。 　　（十二）盐酸多奈哌齐分散片（受理号：CXHS1100096），申请人为广东彼迪药业有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学，合同研究组织为北京万全阳光医药科技有限公司。 　　1.数据不可溯源。受试者血常规、尿常规数据无法溯源。 　　2.选择性使用数据。备份的电子数据少于源工作站（中国药科大学借用江苏吴中苏药医药开发有限责任公司分析仪器）的数据。 　　3.修改数据。申报资料的图谱为2006年的图谱，而现场提供的图谱为2010年重积分后的图谱，两者数据不一致；核查的图谱（A，J，M受试者参比制剂和受试制剂）待测药物均为手动积分，未见手动积分的规定。 　　4.分析测试数据不完整。生物样本无贮存、领取、存入记录。 　　（十三）富马酸喹硫平片（受理号：CYHS1290042），申请人为华裕（无锡）制药有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学。 　　1.选择性使用数据。原始记录中描述为内标异常而未采用的图谱未在现场提供的电子数据中体现。如重复测定的E受试者其中的36个数据和18个质控数据未提供。 　　2.分析测试数据不完整。纸质图谱有进样时间、峰高/峰面积，但无血药浓度，血药浓度采用DAS软件计算。 　　三、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对苏州大学附属第二医院涉嫌弄虚造假行为予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查，对相关合同研究组织进行延伸检查；对湖南泰格湘雅药物研究有限公司由湖南省食品药品监督管理局立案调查；对中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为、中国人民解放军第四五八医院的临床试验病房托管的违规行为，移交中国人民解放军总后勤部卫生部立案调查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。 　　特此公告。 食品药品监管总局 　2015年12月7日

毒手药王邓智先

选择性使用数据，这句话要火

北重楼

不冤，真实性问题已成行业毒瘤，再下去不是能不能买到药，而是就算你买了都是无效的药呀！杀一儆百！估计后续不少企业又得招了一批！每核查一批就自首一批

曾经是一片云

不容易啊！本周又有事情做了！

工作QQ

还有大招没放出来

子墨吉

留着明天再看

开山大斧

好，终于收拾他们了

工作QQ

博济，不济

汗族

好！！！早该如此

hacter

这样医院的处罚结果 最终会透明的公告么 一向认为卫生局下辖的那些医院没比制药界强到哪里去...

ravenhigh

你昨天不是还发帖说造假的根源是价格恶性竞争？这些就不是的，广州博济我谈过，报价从来就不低，人家试验是真做的，还免费送数据优化。
BE试验的难度非常大，生物样品的检测一次性成功几乎不可能，如果有学术精神的人去做，你会看到前期不停的摸索，后期不停的补充试验、偏差分析，这种干干净净的数据，一看就知道是假的，能抓到多少证据倒在其次

Whats

原来市场上的国产药品都是安慰剂。

普子

一查一个准，大家都心知肚明。

AZER

冤在运动式的风暴，能不能不要搞运动

月奴

宁可错杀三千，不可放过一个？

lfutang

AZER 发表于 2015-12-9 09:04
冤在运动式的风暴，能不能不要搞运动

搞运动没有错，关键是一次性运动结束后，如何有一个长效机制。

kan2009

建议对已经违规的单位进行新一轮的延伸行检查，有些事情不是一次两次的问题，这个品种能用的手段其他能少么？ 谁信？

xhf123456

药品关乎生命，是该严查。

执行者

希望能长久的控制